原标题：Nature发文证伪此前研究，胶质细胞转分化神经元争议再起

2023 年 6 月 7 日， Nature 刊发的一篇文章再次引燃有关 胶质细胞是否可转分化为神经元 的争议。

在这篇题为“ Ptbp1 deletion does not induce astrocyte-to-neuron conversion ”的文章中，约翰·霍普金斯大学医学院 Seth Blackshaw 团队表示， Ptbp1 敲除并不能诱导胶质细胞向神经元的转化。

（来源： Nature ）

2020 年 6 月，还在加州大学圣地亚哥分校任职的付向东及团队在 Nature 发文“ Reversing a model of Parkinson's disease with in situconverted nigral neurons ”表示，使用 shRNA 或者反义寡核苷酸敲低 Ptbp1 后，星形胶质细胞能转化为功能神经元。目前，付向东已全职加入西湖大学，是 RNA 生物学与再生医学讲席教授。

在这之前的两个月，中科院神经所杨辉团队在 Cell 期刊发表“ Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice ”，表示使用 CRISPR-CasRx 敲低 Ptbp1，能够诱导胶质细胞转化为神经元。

此外，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究所陈功教授报道通过 AAV 病毒载体过表达 NEUROD1 基因可将大脑中的星形胶质细胞转分化为神经元。

但 2021 年 9 月，美国德克萨斯大学西南医学中心教授张春立在 Cell 发文， 该研究运用谱系追踪法系统地证明过表达 NEUROD1 或敲低 Ptbp1 并不能把体内星形胶质细胞转分化为神经元。

胶质细胞转分化神经元一直以来争议颇多。杨辉团队也于今年 2 月在 Gene Therapy 期刊发表题为“ Ptbp1 knockdown failed to induce astrocytes to neurons in vivo ”的文章，证伪了此前研究。该研究指出，Cas13x 介导的 Ptbp1 的敲低在体内不能诱导胶质细胞向神经元的转化。 从而 否定 了此前在 Cell 发表的结果，认为之前的结果是由于 GFAP-AAV 泄漏所致。

Seth Blackshaw 的研究中，首先构建了杂合及纯和 Ptbp1 缺失的细胞系，遗传谱系和单细胞 RNA 测序分析（scRNA-seq）显示， Ptbp1 缺失的星形胶质细胞并没有向神经元转化，也没有对其他基因表达产生实质性影响。 此外，研究人员表示，Ptbp1 杂合缺失或纯合缺失都不会诱导星形胶质细胞出现神经元样电生理特性。

之后，实验室又用了单分子荧光原位杂交技术，证实大多数星形胶质细胞标志物的表达在敲除 Ptbp1 后仍保持不变，并且没有观察到神经元特异性基因的诱导。

（来源： Nature ）

Seth Blackshaw 团队最新成果发布后，付向东也在第一时间作出回应。他在 Nature 同期文章中回应称，敲除和敲低的表型不一定相同，如负性神经发生调节因子 REST，REST 敲低后会促进神经发生，但如果敲除则会导致神经干细胞和成熟神经元的死亡。

同时，付向东在回应中指出了 Blackshaw 团队实验的缺点：1.scRNA-seq 实验无生物重复；2.除皮层外，纹状体和黑质中大量纯合子 Ptpb1 敲除细胞的完整性受到损害；3.野生型 PTBP1+ 细胞和 Ptpb1 基因敲除的脑组织总体密度不变，这提示 Cre 低效表达，无法驱动星形胶质细胞中 GFP 的表达和 Ptbp1 敲除。

他还在文中指出，虽然暂不能排除观察到的星形胶质细胞向神经元的转化可能是由于现有神经元泄漏造成的，但目前的 scRNA-seq 和免疫染色数据表明，存在一种星形胶质细胞或星形细胞样细胞亚类，其比成熟星形胶质细胞更倾向于重定向到神经元谱系，这一可能性有待于未来的研究。

参考资料：

1.https://www.westlake.edu.cn/faculty/xiangdong-fu.html

3.Hoang, T., Kim, D.W., Appel, H. et al. Ptbp1 deletion does not induce astrocyte-to-neuron conversion. Nature 618, E1–E7 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06066-9

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