谢青教授：慢乙肝在研新药——进展与挑战

编者按

2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。

临床治愈是慢乙肝治疗的理想目标，采用现有抗病毒药物联合治疗已有机会实现，也有越来越多的乙肝新药出现，以探索临床治愈更多的可能性，但道阻且艰，机遇与挑战并存。上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授做了有关“慢乙肝在研新药：进展与挑战“的精彩报告，系统介绍了全球乙肝新药研发策略、处于不同临床阶段的新药研发进展以及乙肝新药的未来与挑战。肝霖君与您分享精彩内容。

1 临床治愈是理想的治疗目标

乙肝完全治愈的实现策略主要有两个方面，一是针对病毒，二是针对宿主。针对病毒即通过不同的作用靶点清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录，而乙肝作为一种病毒感染导致的免疫系统疾病，宿主的免疫功能在控制或清除病毒的过程当中非常重要，针对宿主即通过宿主免疫清除受感染的肝细胞。

在乙肝治疗方面，现有的一线核苷类药物能很好的控制病毒，保持患者的病情稳定。但这还远远不够，我们还希望能进一步追求临床治愈乃至完全治愈。经过不断优化现有的临床治疗策略尤其是基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗后能在部分目标人群中实现较为满意的HBsAg清除。虽然目前还没有能完全治愈乙肝的药物，但通过优化治疗策略或者优化目标人群，临床治愈是一个理想的治疗目标且可实现。

2 全球乙肝新药研发策略

乙肝新药研发策略主要针对两个靶点，一是靶向HBV生命周期，包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰、HBsAg抑制剂以及cccDNA抑制剂，但针对病毒的新药很难控制HBV的复制和清除，且停药后易复发；二是靶向宿主免疫系统的药物，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、HBV特异性免疫重建等。未来乙肝治愈需要两方面联合。

3 全球在研乙肝新药研究进展

3.1 处于临床III期的在研新药

01 GSK3228836

目前进入临床III期、备受期待的反义RNA药物GSK836的B-clear IIb期研究纳入了核苷经治和初治患者，接受不同剂量和疗程的GSK836治疗。结果发现核苷经治和初治患者经GSK836 300 mg连续治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例几乎达30%，但在停药后24周很多患者出现HBsAg反弹，HBsAg清除率降至10%左右，这是由于宿主的免疫功能尚未恢复，无法维持HBsAg清除的持久性。故GSK836虽能快速降低HBsAg，但如何提高持久性是未来研究当中需要考虑的问题。

02 GLS4

GLS4是全球首个进入临床III期的衣壳抑制剂，IIIa期研究目的是评估GLS4/RTV联合NA治疗慢乙肝患者的有效性，但主要疗效指标并非HBsAg清除，而是完成治疗时的HBV DNA抑制情况。IIb期研究发现不管是初治还是NA经治患者的HBsAg下降幅度均较低，分别为0.69和0.1 log10 IU/mL。GLS4联合ETV相比ETV单药在HBsAg下降方面无优势，GLS4并非降低HBsAg的优势药，可能在未来高病毒载量患者中与ETV联合会有一定优势。

03 NASVAC

另一个进入III期临床的药物即治疗性疫苗NASVAC，在古巴已经上市，日本正在研究中，中国退出研究。在III期研究及随访中，初治患者分为NASVAC组和PegIFNα组，主要疗效指标为治疗结束24周后HBV DNA阴转率。治疗结束时两组的HBV DNA阴转率均为60%左右，停药后随访24周NASVAC组HBV DNA阴转率维持在60%左右。日本的I期再治疗研究主要疗效指标为HBsAg的降低，但治疗结束后随访1年HBsAg降幅仅0.073 log10 IU/mL。该药单药治疗效果非常有限，中国目前已经退出研究。

3.2 临床II期在研新药

目前处于临床II期阶段的药物较多，包括直接和间接抗病毒药物，其中有很多来自中国企业的研究。

01 VIR-2218

siRNA药物VIR-2218的中国II期研究初步结果显示，降低HBsAg的效果较好，存在的问题与GSK836相似，即停药后HBsAg水平的反弹。如何在降低HBsAg的同时保持停药后的持久性是未来乙肝治愈研究当中需要探索的问题。

02 VIR-2218 + PEG IFNα

基于前期研究结果，为了提高VIR-2218抑制HBsAg的持久性，腾盛博药开展了一项开放标签II期研究，在VIR-2218的基础上联合PEG IFNα，结果发现同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周内HBsAg降幅更大，且联合治疗时间越长，HBsAg水平越低。联合治疗队列5在48周内HBsAg清除率可达30%，同时出现anti-HBs。因为PEG IFNα会激发机体的免疫细胞产生anti-HBs，若anti-HBs能维持在100 mIU/mL以上，停药后的复发率会比较低，故VIR-2218 + PEG IFNα的整体思路非常好，直接抗病毒药物加上靶向宿主免疫药物会使效果更好。

03 VIR-2218 + VIR-3434

VIR-2218联合单克隆抗体VIR-3434的 II期研究显示所有联合治疗组的最大平均HBsAg降幅均> 2.5 log10 IU/mL，且随着时间的延长，HBsAg下降幅度会更高，故两药联合存在效果的叠加。

04 BRII-835 + BRII-179（即VIR-2218 + VBI-2601）

VIR-2218联合治疗的HBsAg下降幅度增加，但如何让这种效果持久，除了PEG IFNα，能否有更好的提高宿主免疫功能的药物呢？为此腾盛博药探究了BRII-835（即VIR-2218）联合治疗性疫苗BRII-179的效果。随机、开放标签的II期研究中，NA经治获病毒学抑制的患者在接受BRII-835联合BRII-179治疗的基础上加用IFNα佐剂，可以更好的诱导T细胞和B细胞，从而产生anti-HBs，以解决停药后HBsAg反弹的问题。在治疗第40周两个联合治疗组均有超过40%的受试者anti-HBs > 100 IU/L，这些患者将来复发的概率较低。而且治疗后 70%的受试者产生HBV特异性T细胞应答，既激活T细胞又诱导B细胞产生anti-HBs，这样的联合为将来解决siRNA停药后HBsAg的反弹带来了很大的帮助。

05 AB-729

siRNA药物AB-729的Ib期研究纳入获病毒学抑制或初治慢乙肝患者，获病毒学抑制患者采用AB-729不同剂量不同给药间隔单药治疗，初治患者联合TDF治疗，最大疗程48周。siRNA在降低HBsAg方面的确有非常大的优势，不同治疗方案治疗结束时HBsAg降幅在1.8 - 2.6 log10之间，但治疗结束后大部分受试者均会出现HBsAg和HBV DNA水平回升。

06 JNJ-3989

siRNA药物JNJ-3989的IIb期REEF-1研究发现JNJ-3989 200 mg + NA组实现NA停药的患者比例最高，48周达19.1%，72周达29.7%；JNJ-3989 200 mg + NA组的HBsAg降幅也最大，48周时平均下降2.6 log10 IU/mL，但HBsAg清除率不到3%。当然这个效果还不够，将来JNJ-3989联合PEG IFNα有可能把HBsAg < 100 IU/mL甚至清除的患者比例进一步提高。IIb期REEF-2研究探索了JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA治疗HBeAg阴性、病毒学抑制慢乙肝患者的情况，但发现达到治疗目标的比例并未优于JNJ-3989 + NA，目前Janssen已放弃JNJ-6379的研发。

07 RG6346

siRNA药物RG6346的Ib/IIa期研究中，初治患者给予单剂量治疗，NA经治患者给予多次递增剂量治疗，结果显示初治患者的平均最大HBsAg降幅约为1 log10 IU/mL，经治患者随着剂量的增加HBsAg下降幅度逐步增加，在6.0 mg/kg剂量组达1.87 log10 IU/mL。但siRNA都存在共性问题，治疗过程当中HBsAg下降较好，停药后即出现反弹现象。

08 Hepcludex

进入抑制剂Hepcludex很早进入II期临床阶段，但进展较慢。II期的MYR203研究显示Hepcludex 2 mg联合PEG IFNα 180 μg治疗HBV/HDV共感染患者48周的HBsAg清除率为20%，HBsAg清除或下降＞1 log10 IU/mL的比例为46.7%。Hepcludex的作用机制是与HBV竞争性结合NTCP，防止HBV感染肝细胞以及干扰病毒转录过程，防止新的HBV产生。

09 REP2139/REP2165 + PEG IFNα

HBsAg抑制剂REP2139/REP2165的REP 401 II期研究中，REP2139/REP2165 + PEG IFNα + TDF三联疗法在治疗结束时有55%-65%的患者获得 HBsAg清除，随访5.3年能较好的维持HBsAg清除。REP 301和REP301-LTF研究中REP2139-Ca + PEG IFNα治疗HBV/HDV合并感染者，随访3.5年时乙肝功能性治愈率达40%，平均随访7.4年持久率为100%。可以看到联合PEG IFNα治疗后应答会比较持久，这样的治疗策略也是未来让更多的患者达临床治愈需要考虑的方向。

10 VBI-2601

治疗性疫苗VBI-2601的Ib/IIa期研究纳入NA经治获病毒学抑制的非肝硬化慢乙肝患者，分为5个队列，各队列的患者例数较少，使用不同剂量的VBI-2601或联合IFNα治疗。研究发现所有队列中，> 30%的患者经VBI-2601诱导产生了抗-HBs，4剂VBI-2601治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极少的降低。该药的优势是诱导产生了anti-HBs，治疗性疫苗单药很难实现乙肝临床治愈，但若联合快速降低HBsAg的药物如siRNA，并加PEG IFNα维持应答，停药后很可能实现持久的临床治愈。

11 VVX001

治疗性疫苗VVX001的II期研究纳入HBeAg阴性、NA经治3年以上、HBsAg < 1000 IU/mL的非肝硬化患者，使用VVX001治疗后所有患者均观察到强烈的PreS特异性lgG应答，随访结束时HBsAg水平从365 IU/mL下降至116 IU/mL。HBsAg下降单靠治疗性疫苗比较困难，VVX001的优势是能诱导特异性的lgG应答，产生anti-HBs。

12 VTP-300 + 低剂量Nivolumab

治疗性疫苗VTP-300的Ib/IIa期研究探索了NA经治患者使用VTP-300单药或联合低剂量Nivolumab的治疗效果，研究发现两药联合在第9个月平均HBsAg降幅为1.3 log10 IU/mL，其中5例基线HBsAg < 100 IU/mL的患者中有2例在第3个月实现HBsAg清除，1例在随访第9个月仍维持HBsAg清除。

13 ASC22

歌礼的PD-L1抑制剂ASC22的IIb期研究已基本完成入组，目前正在随访。可以看到基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者接受ASC22联合NA治疗后HBsAg清除率较高，同时很多患者在治疗过程中出现了ALT急性升高，ALT急性升高与HBsAg的减少及清除相关。

14 GS-9688

TLR-8激动剂GS-9688很早进入II期阶段，因为疗效不如预期中好，目前进展较慢。其II期研究共入组67例患者，HBeAg阳性或阴性患者在接受TAF治疗的基础上联用1.5 mg或3.0 mg的GS-9688，治疗结束时无患者达到主要疗效终点。

3.3 临床I期&临床前在研新药

乙肝治愈其实是非常艰难的，目前全球也在不断努力，处于临床I期及临床前阶段的药物非常多，很多药物都还在比较早期的阶段。

01 ALG-000184

衣壳抑制剂ALG-000184的I期研究结果显示能很好的降低HBV DNA水平，但HBsAg下降的幅度较低。

02 VIR-3434

单克隆抗体VIR-3434的I期临床中，单剂量VIR-3434能使HBV DNA和HBsAg水平快速降低，但停药后两者都有明显的回升，这也是单克隆抗体和siRNA在针对HBsAg方面的共性问题。

03 AB-729 + AB-101

从siRNA药物AB-729联合PD-L1抑制剂AB-101的动物实验看到，两者联用增加了HBV特异性CD8+ T细胞频率，另外也可以产生高水平的anti-HBs。

04 GSK3228836 + GSK3965193

反义RNA药物GSK3228836联合PAPD5/7抑制剂GSK3965193的小鼠研究发现，GSK3965193单药治疗可使HBsAg水平降低1 lg，GSK3228836单药治疗可使HBsAg水平降低2 lg，两者联用效果更好，可使HBsAg水平降低3 lg。

纵观全球在研新药，进入III期临床的药物不多，约30%处于临床II期研究阶段，将来的乙肝治愈新药一定是靶向HBV生命周期和靶向宿主免疫系统的药物联合治疗。

4 乙肝新药的未来与挑战

乙肝新药的研发存在诸多挫折与挑战，很多临床研究因为疗效不佳或者不良反应终止试验。

未来实现乙肝临床治愈的治疗策略一定是联合治疗，联合方法一方面是针对HBV生命周期的药物，比如抑制HBV病毒的复制，其中NAs是基础药物，衣壳抑制剂、进入抑制剂等能更好的控制病毒，在此基础上降低病毒抗原，比如采用siRNA、反义RNA、HBsAg抑制剂、FXR激动剂等。但仅降低HBsAg还不够，很容易存在停药后的复发，故需再联合靶向宿主免疫调节的药物，比如PEG IFNα、治疗性疫苗等以维持HBsAg清除。目前全球正在积极开展新药联合治疗研究，现在全球开发的乙肝临床治愈方案大多是多靶点联合治疗。

乙肝新药面临的挑战主要有三大方面：一是何为最佳联合疗法，包括哪些药物联合？怎么联合？同时 vs. 序贯？二联 vs. 三联 vs. 多联？二是如何进一步提高临床治愈率并维持持久性，siRNA让我们看到希望，但希望中带着渺茫，因为停药后存在普遍的HBsAg反弹现象，如何避免停药后HBsAg的反弹是未来乙肝临床治愈中必须考虑的问题；三是基因编辑类新药前景如何未知，尽管动物试验中效果较好，但在临床试验中能否如我们想象的那么好还是面临很大的困境。

所以乙肝治愈的新药目前还在路上，但我们一定会突破诸多困难，继续努力，让乙肝患者能得到最终治愈，这也是所有专家共同的目标。