在类风湿关节炎等许多自身免疫疾病的发生发展过程中， 自身反应性B细胞产生大量自身抗体是造成组织器官损伤的元凶 。针对B细胞特定抗原的靶向药物在这些疾病治疗的临床应用前景如何？本期风湿免疫大咖云讲堂上，三位临床专家展开精彩主题分享和讨论。

本期大咖：

北京大学第三医院风湿免疫科主任穆荣教授

中日友好医院风湿免疫科副主任卢昕教授

解放军总医院第一医学中心朱剑教授

/同频共振/

B细胞靶向治疗药物中著名的利妥昔单抗是针对CD20靶点的生物药物。该药物治疗类风湿关节炎（RA）在国际上有较充分的循证医学证据，但因国情不同，在中国没有获批RA适应症，而RA领域近期也有不少其他新药，因此没有在中国RA领域得到较多使用。

除RA外，利妥昔单抗在我国某些特定炎性疾病亚型，例如ANCA相关性血管炎、狼疮肾炎、重症特发性血小板减少性紫癜（ITP）等领域有较好的应用，尤其是针对抗体滴度较高的患者使用利妥昔单抗效果较好。需要注意的是，此类药物因清除了体内B细胞，有潜在的降低免疫从而造成严重感染的副作用风险。

靶向B细胞BLys通路的新药贝利尤单抗的首个适应症是红斑狼疮。该药物机理并非清除B细胞而是抑制B细胞活化，疗效较柔和，但因精准的试验设计取得临床阳性结果，并且很快将拓展适应症至狼疮肾炎。但其治疗肌炎的临床试验因效果不明显而终止。

另一个今年国内上市的类风湿关节炎新药阿巴西普（靶向性抑制CTLA4），从源头抑制免疫活化，在与阿达木单抗的头对头研究中显示出非劣效，并且对ACPA阳性的类风湿关节炎患者，阿巴西普比阿达木单抗有更好的治疗应答率，因此这一类人群更适合使用阿巴西普。掌握不同生物制剂的不同生物学效应有利于临床医生更精准的选择用药。

此外，专家们还谈到一些常见化学类风湿药物如来氟米特、艾拉莫德、二甲双胍等都可能对B细胞有所影响，但选择性不及生物药，其分子机理待进一步挖掘。专家们认为，未来精准医学也将是自身免疫疾病治疗的趋势，无论是疾病本身还是治疗药物的分子机制将越来越明确。

/系统性硬化病早期诊断与新型治疗/

一尊著名雕塑Veronica and her mother描绘了小女孩搂着罹患硬皮病的妈妈的场景。虽然母女俩眼中爱意满满，但妈妈得了系统性硬化病，她面部僵硬不能作出表情，手指变黑坏疽，全身皮肤硬化，身体僵硬，不能拥抱自己心爱的女儿。这是一个非常痛苦的疾病。病人预后的改善，依赖于尽早诊断以及恰当的治疗。

虽然系统性硬化病的临床表现是组织和器官的纤维化和硬化，但是它的始动因素是血管炎症激活了自身免疫反应，以及化学和压力感受器的异常，最后才导致纤维化。这个病的正确诊断不能仅看患者硬化的临床表现，还要识别早期的血管炎症，以及自身免疫功能紊乱，是否存在自身抗体等深层次特征。

穆教授介绍了疾病当前的主要治疗方式和药物，主要分血管活性药物、免疫抑制剂和抑制不同部位症状的药物三大类。但可用药物不多，临床应用比较局限。

幸而，更多新药的诞生有可能为患者带来曙光。抗肺纤维化新药尼达尼布能显著减慢系统性硬化患者的肺损害、清髓自体干细胞移植可纠正系统性硬化病分子特性，改善患者预后、靶向B细胞CD20的利妥昔单抗对肺纤维化和皮肤纤维化均有效、贝利木单抗联合霉酚酸酯比霉酚酸酯单药疗效更好、IL-6抑制剂托珠单抗在II期临床试验中显示出对肺纤维化有效，选择性 T 细胞共刺激调节剂阿巴西普能够显著改善患者的ACR-CRISS评分。

此外，随着基础研究的深入，一些可能治疗系统性硬化的新靶点正在浮出水面，例如IL-12通路、trick通路的相关分子、PU.1、DPP4、机械和压力感受器相关分子等。临床医生和患者都在期待随着更多新药到来，系统性硬化将变成一个不是那么难治的疾病。

/特发性炎性肌病的病理诊断/

特发性炎性肌病（IIM）是一类以四肢近端骨骼肌炎症细胞浸润为特征的系统性获得性自身免疫性疾病，全球患病率5～50/10万人。常见的并发症包括吞咽困难，间质性肺病(ILD)和肿瘤，治疗困难, 严重影响预后。

IIM一般又分为多发性肌炎（PM）和皮肌炎两类（DM）。前者易于误诊，其鉴别诊断需与神经内科合作，有一定难度。

患者肌细胞变性,坏死,大量炎细胞浸润;

卢昕教授介绍了国际上常用的临床诊断标准演化，从1991年Dalakas标准到2004年欧洲神经肌肉疾病中心(ENMC)标准，再到IMNM的血清标记物和肌活检的价值。

卢教授认为，IIM的诊断分类标准应包括临床,⾎清和病理三⽅面，所有疑似IIM的病例均应做肌活检。酶组织化学染⾊和免疫组织化学染⾊在IIM的病理鉴别诊断中是必需的，IIM与其他肌病的鉴别诊断应与神经内科医⽣合作。

/B细胞靶向治疗与ANCA相关性血管炎/

ANCA相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎。它的发病机制较为复杂，其中B细胞活化产生的抗中性粒细胞胞浆抗体在炎症破坏过程中发挥非常重要的作用。

传统治疗手段有环磷酰胺、甲氨蝶呤、糖皮质激素等非选择性药物，以及硫唑嘌呤、霉酚酸脂等免疫抑制剂。传统药物临床上固然有一定缓解率，然而不良反应以及撤药后复发的比例也相当高。

医生在观察到患者外周血的B细胞的比例的变化与疗效及复发相关后，探索使用B细胞靶向治疗，如CD20抗体利妥昔单抗，诱导B细胞耗竭后显示出对难治性ANCA相关性血管炎有稳定病情的作用，成为临床上研究和应用都较多的一款新药，可有效的替代环磷酰胺，但副作用依然较大。

此外，免疫共刺激信号抑制剂阿巴西普也有小规模临床试验表现出较好的效果，仍需要更大规模的临床数据以进一步证明其价值。B细胞活化因子（BAFF）是B细胞生存和发展中必不可少的细胞因子，在AAV患者中以高浓度存在，贝利尤单抗对BAFF的拮抗作用正在尝试用于治疗AAV。利妥昔单抗和贝利尤单抗联合或可成为新治疗策略。