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link之家  ›  基于少导联脑电和时频深度网络的帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍智能辅助诊断方法 - PMC
睡眠 分类数据 rbd 网络模型
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9927113/
逼格高的小虾米
1 年前
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Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2021 Dec 25; 38(6): 1043–1053.
Chinese. doi: 10.7507/1001-5515.202009067
PMCID: PMC9927113
PMID: 34970886

Language: Chinese | English

基于少导联脑电和时频深度网络的帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍智能辅助诊断方法

Intelligence-aided diagnosis of Parkinson’s disease with rapid eye movement sleep behavior disorder based on few-channel electroencephalogram and time-frequency deep network

伟峰 仲 , 1, 6 志 李 , 1, 2 燕 刘 , 2 晨晨 程 , 2, 3 悦 王 , 4 丽 张 , 5 淑兰 徐 , 5 旭 蒋 , 5 骏 朱 , 5 and 亚康 戴 corresponding author 2, *

伟峰 仲

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（江苏苏州 215163）, Suzhou Institute of Biomedical Engineering and Technology, Chinese Academy of Sciences, Suzhou, Jiangsu 215163, P.R.China

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志 李

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（江苏苏州 215163）, Suzhou Institute of Biomedical Engineering and Technology, Chinese Academy of Sciences, Suzhou, Jiangsu 215163, P.R.China

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燕 刘

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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晨晨 程

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（江苏苏州 215163）, Suzhou Institute of Biomedical Engineering and Technology, Chinese Academy of Sciences, Suzhou, Jiangsu 215163, P.R.China

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悦 王

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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丽 张

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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淑兰 徐

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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旭 蒋

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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骏 朱

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China

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亚康 戴

哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 哈尔滨理工大学 自动化学院（哈尔滨 150080）, School of Automation, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所（江苏苏州 215163）, Suzhou Institute of Biomedical Engineering and Technology, Chinese Academy of Sciences, Suzhou, Jiangsu 215163, P.R.China 哈尔滨理工大学 机械动力工程学院（哈尔滨 150080）, School of Mechanical and Power Engineering, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150080, P.R.China 济南国科医工科技发展有限公司（济南 250102）, Jinan Guoke Medical Engineering Technology Development Co., LTD, Jinan 250102, P.R.China 南京医科大学附属脑科医院（南京 210029）, Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210029, P.R.China 黑龙江省复杂智能系统与集成重点实验室（哈尔滨 150080）, Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Complex Intelligent System and Integration, Harbin 150080, P.R.China

corresponding author Corresponding author.
戴亚康，Email： nc.ca.tebis@kyiad

式中， w ( t )是汉宁窗，随着 τ 的移动，对汉宁窗内的脑电信号使用傅里叶变换。

每个时间窗数据经过STFT得到6个导联的时频谱图 equation M4 ，再将 equation M5 按照导联顺序F3、F4、C3、C4、O1和O2拼成单位时间窗的时频谱图 equation M6 ，由此每例被试的脑电数据将生成80幅时频谱图。

1.3.2. 深度网络模型

卷积神经网络是深度学习的代表算法，其主要功能在于深层架构可以从高度抽象的数据中提取有区分度的特征。二维（two-dimensional，2D）网络被用于图像和音频时频谱图的处理 [ 31 ] 。VGGNet是一种经典的CNN架构，在图像分类任务中表现出良好的性能 [ 32 ] 。本文基于VGGNet搭建时频深度网络，并对其进行优化。深度网络主体由13个卷积层和3个完全连接层组成的深度网络，每个卷积块包含两个或三个卷积层，在卷积块后接入ReLU激活函数，再建立池化层。深度网络模型示意图见 图3 ，网络模型输入图像尺寸为224 × 224，通道数为3；卷积层采用3 × 3的卷积核，步长为1，填充为1；池化层采用2 × 2的最大池化，步长为2；输出使用SoftMax函数输出分类标签。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is swyxgcxzz-38-6-1043-3.jpg

Schematic representation of the deep network mode

深度网络模型示意图

过拟合是深度神经网络普遍存在的问题，根本原因是训练数据量不足以支撑复杂度高的模型，导致训练次数过多，模型过分关注图像的局部特征。在训练数据量固定的情况下，本文使用三种方法优化深度网络模型，分别为批量标准化、Dropout方法和L2正则化 [ 33 - 35 ] 。这三种方法的应用不仅可提高模型对过拟合的抑制能力，还可提升模型的运算效率和模型鲁棒性。

1.4. 后处理

时频深度网络的输出是基于时间窗的分类结果，本文通过后处理，对每例被试者全部时间窗的分类结果进行综合决策，实现基于被试者的PD + RBD和PD-RBD的分类。

后处理以被试者为对象，统计该被试者的全部时间窗的分类结果。设置阈值0.5，当模型判定为1的样本数与该被试者总样本数的比值大于设定阈值，判断该被试者属于1类，否则属于0类，即被试对象的诊断结果由该被试对象的大多数时间窗样本的分类结果决定。后处理的决策过程为

式中， Y j 表示被试者 j 的分类结果， N j 为被试者 j 的时间窗总数， equation M7 和 equation M8 分别表示被试者 j 预测为0和1的时间窗数。

1.5. 对比分析的分类算法

本文使用了五种基准分类算法及其标准实现，并将其性能与本文所提出的时频深度网络进行比较。以下基准算法的相关参数均为网络搜索技术确定的最优参数。

1.5.1. 多层感知机

多层感知机（multilayer perceptron，MLP）是一种前馈人工神经网络，比单层感知机学习能力更强，且能实现非线性分类问题。MLP由输入层、输出层和隐藏层三部分组成，层与层之间完全连接，并引入激活函数完成数据传递，其工作原理为将输入的多个数据映射到单一的输出上。本研究使用含15个隐藏层的MLP，每层间接入ReLU激活函数，正则化系数为0.2。训练网络时采用L-BFGS优化器和平方损失函数，学习速率为1 × 10 −3 。

1.5.2. 支持向量机

支持向量机（support vector machine，SVM）的工作原理为应用径向基核函数将原样本空间映射到高维特征空间，在特征空间内寻求最大分割超平面，通过对样本特征空间的分割，实现对输入样本的分类。SVM分类算法有两个主要的参数，径向基函数参数 γ 和最优化问题的惩罚参数 C ，本研究中 γ 和 C 分别取0.005和100。

1.5.3. 最邻近算法

最邻近算法（ k nearest neighbor，KNN）在分类决策上依据特征空间中最邻近的训练样本的类别决定待分类样本所属的类别。实验中使用曼哈顿距离决定待分类样本的 k 个最近邻样本，待分类样本的预测类别为邻近样本的大多数的类别标签。本研究中KNN的邻近样本数 k 的取值为12。

1.5.4. 随机森林

随机森林（random forest，RF）是一种基于Bagging方法的集成学习算法，包含多个互相不关联的决策树分类器。随机森林通过统计每个决策树的预测结果，选择投票最多的结果作为样本的最终分类结果。本研究中的RF集成100个决策树分类器。

1.5.5. 极限梯度提升

极限梯度提升（extreme gradient boosting，XGB）是一种基于Boost方法的集成学习算法，使用分类回归树作为基分类器 [ 36 ] 。XGB分类思想是使用贪婪算法不断地添加树，拟合模型上次的预测残差。根据测试样本的特征，每棵树会对应一个叶子节点，最后所有树对应叶子节点的分数加和就是该样本的分类结果。本研究XGB集成500个最大深度为10的树，学习速率为1 × 10 −2 。

1.5.6. 递归神经网络

本文重新构建了Ruffini等 [ 37 ] 处理特发性RBD患者的预诊断问题时提出的深层递归神经网络（recurrent neural network，RNN）模型，该模型由3个长短期记忆（long short-term memory，LSTM）细胞构成，每个细胞的隐藏层单元数为32，并使用Dropout方法调整LSTM细胞，最后通过全连接层和SoftMax函数输出分类结果。在训练Ruffini模型是使用RMSprop优化器和交叉熵代价函数，学习速率设置为1 × 10 −4 。

1.6. 模型评价标准

为了评估模型的分类性能，以及评价辅助诊断结果的可信度，本文引入准确率（accuracy，Acc）、敏感度（sensitivity，Sen）、特异性（specificity，Spc）和被试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）四个评价指标。其中，准确率、敏感度和特异性的计算过程如下：

式中真正类（true positive，TP）表示正样本被正确预测为正样本的数量；假负类（false negative，FN）表示正样本被错误预测为负样本的数量；真负类（false negative，TN）表示负样本被正确预测为负样本的数量；假正类（false positive，FP）表示负样本被错误预测为正样本的数量。ROC的 y 轴为真正率（true positive rate，TPR）， x 轴为假正率（false positive rate，FPR），根据分类模型输出的样本概率由高到低设置多个阈值，样本概率大于阈值判定正类，反之判定为负类，根据不同阈值的FPR和TPR绘制ROC曲线。ROC曲线下面积（area under curve，AUC）越大，表示分类器性能越好。

1.7. 实验环境与数据集分配

本文实验环境为windows10专业版64位操作系统，i9-10900X处理器，CPU主频为3.70 GHz，已安装内存64 GB，显卡型号为RTX6000。仿真软件为JetBrains PyCharm 2019.2，编译环境为python3.7。

实验数据集包含60例患者数据，分别为PD-RBD和PD+RBD数据各30例，实验把数据集分成训练集、验证集和测试集三部分，其中训练集和验证集共有30例患者数据（15例PD-RBD，15例PD + RBD，样本时间窗2 400个），并采用3折交叉验证分割训练集和验证集；测试集共有患者数据30例（15例PD-RBD，15例PD + RBD，样本时间窗2 400个）。最终，训练集、验证集和测试集的被试者比例为2∶1∶3。

2. 结果

本文使用PD伴和不伴RBD患者的临床数据进行以下实验：① 基于时间窗的分类实验，与其他分类器进行对比，验证本文所提方法的分类性能优势；② 基于被试者的分类实验，与RBDSQ方法进行对比，测试本文方法的临床应用价值。

2.1. 基于时间窗的分类

2.1.1. 本文方法结果

实验以训练集和验证集中PD-RBD 和PD + RBD两类被试者的时间窗脑电数据为样本，训练时频深度网络并验证模型的分类能力。本文使用TensorFlow机器学习库训练时频深度网络，为了得到可靠稳定的网络模型，实验采用三折交叉验证分割训练集和验证集，并选择Adam优化器和交叉熵代价函数，学习速率为1 × 10 −5 。时频深度网络在两类时间窗脑电数据的分类任务中表现良好，分类的准确率、敏感度和特异性分别为0.902 4 ± 0.009 5、0.887 1 ± 0.015 7和0.918 8 ± 0.014 1，ROC曲线下面积为0.96。

2.1.2. 对比分析结果

为了评估本文所提方法对时频特征的挖掘能力和分类效果，本文将MLP、SVM、KNN、XGB和RF方法应用于时频谱图的分类，并对这些基准分类模型进行了验证和对比分析。为了使基准分类算法的分类性能达到最优化，实验使用网格搜索技术确定最优参数。同时，本文将Ruffini模型应用于本文数据集，使其实现对PD + RBD和PD-RBD脑电时间窗数据的时频谱图的分类。对比实验使用与本文方法相同的2 400个样本时间窗，并结合3折交叉验证得到分类结果。

各分类模型在验证集上的分类准确率、敏感度、特异性和AUC如 表1 所示。从各项评价指标看出分类算法对分类结果的影响非常明显，本文方法得到了最高的准确率、敏感度和特异性。 图4 为不同分类模型的ROC曲线，结果显示本文方法得到了最大的AUC，为0.96。

表 1

Results of different classifiers with time-window-based metrics

基于时间窗的不同分类模型分类结果

分类器 Acc Sen Spc AUC
RF 0.692 8±0.014 6 0.656 9±0.018 6 0.734 5±0.018 9 0.75
KNN 0.723 6±0.012 6 0.721 2±0.033 0 0.728 6±0.039 7 0.80
XGB 0.746 7±0.018 2 0.714 2±0.015 9 0.789 2±0.021 4 0.82
MLP 0.801 1±0.011 9 0.788 6±0.014 8 0.811 4±0.012 4 0.88
SVM 0.835 1±0.009 3 0.803 6±0.023 3 0.868 8±0.021 5 0.90
Ruffini等 [ 37 ] 0.878 4±0.012 8 0.849 3±0.175 1 0.909 6±0.012 1 0.94
本文方法 0.902 4±0.009 5 0.887 1±0.015 7 0.918 8±0.014 1
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is swyxgcxzz-38-6-1043-4.jpg

ROC curves of different classification models

基于时间窗的不同分类模型的ROC曲线

2.2. 基于被试者的分类

2.2.1. 本文方法结果

该部分实验使用没有参与训练的测试集，更能验证时频深度网络的泛化能力。实验通过对每例被试者时间窗数据的分类结果进行后处理，实现基于被试者的辅助诊断。

测试集共有30例被试者的脑电数据，其中PD-RBD和PD + RBD各15例。 图5 为基于被试者的时间窗样本的分类结果柱状统计图，图中横坐标表示被试对象的真实标签-编号，纵坐标表示每例被试对象时间窗样本的分类结果，红色数字为错误诊断的被试对象的标签-编号和具体分类结果。本文方法在测试集以被试者为样本的分类准确率、敏感度和特异性分别为0.933 3、0.866 7和1.000 0。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is swyxgcxzz-38-6-1043-5.jpg

Histogram of classification results based on subjects with time-window sample

基于被试者的时间窗样本的分类结果柱状统计图

2.2.2. RBDSQ的对比结果

PSG是RBD辅助诊断的金标准，本文所有实验结果都是基于被试者的PSG辅助诊断结果得到。除PSG检查外，RBDSQ是临床对RBD患者诊断的重要工具。本节将本文提出辅助诊断方法与RBDSQ进行比较， 表2 为两种方法基于被试者的辅助诊断结果。在帕金森病中，RBDSQ的最佳临界值为6分 [ 38 ] ，对测试集被试者的RBDSQ诊断准确率、敏感度和特异性分别为0.866 7、0.933 3和0.800 0；而本文方法的诊断准确率和特异性有所提升，表现出了更好的诊断效果。

表 2

Comparison results with RBDSQ in terms of subject- based metrics

基于被试者的不同诊断方法的诊断结果

方法 Acc Sen Spc
RBDSQ 标准分5 0.833 3 1.000 0 0.666 7
标准分6 0.866 7 0.933 3 0.800 0
标准分7 0.866 7 0.800 0 0.933 3
本文方法 0.933 3 0.866 7 1.000 0

3. 讨论

3.1. 脑电的时频谱图分析

本文使用脑电信号的时频分析方法，通过训练时频深度网络模型，完成基于被试者的PD伴RBD辅助诊断。特征提取可增加分析任务的有效性，从而提高模型精度，减少计算复杂度 [ 39 ] 。脑电是非平稳信号，使用STFT计算脑电的时频特征，既解决了非平稳性的分析困难，又保留了脑电信号的动态特性。

脑电时频谱图可视化了一些脑电图无法视觉表达的信息，与其他特征相比，卷积神经网络更擅长挖掘脑电信号的时频谱图 [ 31 ] 。 图6 是PD-RBD和PD + RBD被试者的脑电图和脑电时频谱图示例。单导联脑电的时频谱图中50 Hz处存在的暗条纹，是因为抑制工频噪声时在50 Hz做了陷波处理；图像底部δ波段有明显的亮条纹，是因为睡眠脑电信号低频波段加强，高频波段减少甚至消失，使得δ波段在睡眠脑电时频谱图中最为明显 [ 40 ] ；两类时频谱图不同点在于PD+RBD脑电信号的高频段比PD-RBD脑电信号的高频段更活跃，出现阶段性加强，这是由于RBD患者的睡眠稳定性低，睡眠时运动皮层显著活跃，或与患者的梦境相关行为有关。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is swyxgcxzz-38-6-1043-6.jpg

EEG and spectrogram of PD with or without RBD

PD-RBD和PD + RBD的脑电图和时频谱图示例

3.2. 深度网络的性能分析

本文使用批量标准化、Dropout方法和L2正则化三种方法优化时频深度网络。批量标准化作用在卷积层之后，对每批处理数据的卷积结果进行标准化，使训练过程中的激活值稳定分布；Dropout方法作用在全连接层，训练时让神经元以固定概率失活，避免神经元的权值更新依赖固定节点；L2正则化通过在损失函数后添加正则项，通过对拟合函数的约束增加模型对数据的拟合程度。在实验中发现，Dropout方法的保留神经元概率为0.6时，模型的分类性能最佳；批量标准化和L2正则化的使用对过拟合问题改善很大，使分类准确率从0.86增长到了0.90。

本文在探讨分类算法对分类结果的影响时，使用未经过后处理的以时频谱图为样本的分类结果，因为该结果是分类模型的直接输出，比以被试者为样本的结果更具有衡量分类效果的价值。本文使用准确率、敏感度、特异性和AUC四个评价指标评估各分类算法对脑电时频谱图的分类能力。从 表1 看出所有分类方法的特异性均高于敏感度，表示模型对负类的分类更为准确，这是因为PD伴RBD被试者的脑电信号带有PD脑电信号的特征，在截取的时间窗内PD伴RBD时频谱图中的PD特征可能比RBD特征更为突出。本文提出时频深度网络模型的准确率和特异性均在0.90以上，且本文模型、Ruffini模型和SVM的AUC均超过了0.90，这表明脑电时频谱图对PD伴RBD的检测是有效的。比较 图4 中各分类算法的AUC，本文方法的AUC最优，且本文方法的准确率较Ruffini方法和SVM方法也得到了提升，由此看出，本文所提的时频深度网络模型对时间窗样本的拟合度更高，分类性能更好。传统分类器中，SVM面对复杂度高的非线性数据决策问题比KNN表现得更好，SVM比KNN的泛化能力更强；集成分类器中，XGB比RF的数据拟合能力更强，XGB是目前基于决策树的集成算法中对真实分布拟合最好的分类算法。而深度学习是一种依赖数据驱动的方法，在大量标注数据的训练下，表现出比传统分类方法更好的分类能力。深层循环神经网络被常用于时序序列的预测或分类；面对图像分类任务，深层卷积神经网络的特征挖掘能力和特征学习能力更强，这是时频深度网络在脑电时间窗样本的分类中表现最好的原因。

另外，为了增加时频深度网络模型的可解释性，本文使用梯度加权类激活图（gradient-weighted class activation mapping，Grad-CAM）对模型进行可视化解释 [ 41 ] 。CNN中的高层特征可以看作是底层特征的组合，经过卷积运算后提取空间信息 [ 42 ] 。Grad-CAM使用最后一个卷积层特征图的梯度信息，生成一张目标类激活的区域定位的热力图，表示特征图的每个位置对目标决策的重要程度，有助于了解输入图像的哪个部分得到的CNN模型做出最终的决策。 图7 是PD+RBD脑电时频谱图的类激活图的部分示例，特征激活热力图的重要区域与输入图像存在空间对应关系 [ 42 ] ，通过热力图和原始图像的叠加，获得了特征激活区域在原始图像的定位图。目标类激活的区域主要位于导联F4、O2和C4，导联C3上也存在少量不规则状激活。通过确定类激活图的重要区域与PD + RBD脑电时频谱图的导联空间位置的对应关系，发现导联F4、O2和C4对PD + RBD的决策更为重要。因此，Grad-CAM在时频深度网络中将导联选择与特征可视化相结合，或有助于单导联或更少导联的方案设计。

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Class activation map of PD patients’ EEG spectrogram with RBD

PD + RBD脑电时频谱图的类激活图示例

3.3. 本文方法的优势分析

目前，RBD智能诊断研究大多以脑电、眼电、肌电等多种生理电信号共同作为工具源，并且依赖睡眠分期的结果 [ 16 , 43 ] 。睡眠分期的标注需要专家人工标注作为金标准，由于被试者的睡眠时间较长，人工标注睡眠阶段的工作量大，且十分依赖专家经验。然而，自动睡眠分期研究无法得到十分可靠的结果，分期准确率不够理想 [ 21 , 23 ] ，使用自动睡眠分期结果进行二次试验误差较大，可信度较差。针对PD伴RBD辅助诊断的智能方法研究相对较少，临床对PD是否伴有RBD的辅助诊断仍然需要对被试者的PSG进行人工检测。但PSG的采集过程繁琐，全身的电极贴片和陌生的睡眠环境会干扰患者入睡，而且PSG作为一种新兴的资源密集型设备，尚不能全面用于疑似PD伴RBD患者的检测。本文提出的基于少导联头皮脑电和时频深度网络的PD伴RBD计算机辅助诊断方法，无需对被试者的脑电信号进行睡眠分期，无需提取REM期脑电数据，而是直接以被试者的整晚脑电作为研究对象，有效解决了数据采集困难和人工识别效率低等局限。

本文所有试验均以被试者的PSG诊断结果作为金标准完成。 表2 为本文方法与临床RBDSQ的比较结果。RBDSQ在本文测试集的PD伴RBD诊断准确率、敏感度和特异性分别为0.866 7、0.933 3和0.800 0。可见RBDSQ的特异性较低，而较高的敏感度降低了漏诊率，这也是该方法获得临床应用的原因。然而，RBDSQ需要患者的积极配合，一旦患者存在抵触心理，问卷便很难进行下去。本文方法在测试集基于被试者的分类准确率为0.933 3，特异性为1.000 0，相比RBDSQ诊断准确率有所提高，表现出更好的诊断效果。研究证明了本文所提出的基于少导联脑电和时频深度网络方法应用于PD患者RBD诊断的有效性和可行性，具有一定的临床价值。

4. 结论

本文提出一种基于少导联头皮脑电和时频深度网络的PD伴RBD的辅助诊断方法。该方法通过对被试者整晚的睡眠脑电信号进行时间窗提取，以时间窗数据为样本训练时频深度网络，得到基于时间窗的分类结果；对每例被试者所有时间窗的分类结果进行综合决策，实现基于被试者的PD伴RBD辅助诊断。本文设计的网络模型在过拟合问题的抑制能力和系统的鲁棒性上有所增强，并且相较其他传统的分类方法，本文方法对脑电时频谱图的特征挖掘能力更强，分类效果更好。实验结果表明，本文所提出的PD伴RBD辅助诊断方法可以对PD伴或不伴RBD的脑电进行准确的分类，基于脑电时间窗的分类平均准确率为0.902 4，基于被试者的分类综合准确率为0.933 3。本文方法实现了基于少导联头皮脑电的PD伴RBD辅助诊断，同时也为相关神经疾病的脑电信号方法探索提供了研究方向。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金（61801476，61971413）；山东省自然科学基金（ZR2020QF018，ZR2020QF019）；济南市创新团队（2018GXRC017）

Funding Statement

The National Natural Science Foundation of China

References

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