近年来，对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)并发症的研究不断深入，T2DM引发认知功能障碍的问题越来越引起关注。认知功能障碍是指由于各种原因引起的认知功能损害，主要表现为学习、记忆、理解和执行等方面的能力下降。随着功能损害的不断发展，个体可从轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)进展为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)。糖尿病可加快认知功能损害的进展速度
[
1
-
2
]
，故相当一部分T2DM患者合并患有MCI。T2DM合并MCI除可增加发展为AD的风险、降低睡眠效率外，更可降低患者对T2DM治疗的依从性，导致血糖控制效果不佳，进一步影响T2DM患者的预后
[
3
-
4
]
。因此，早期识别T2DM患者中可能转化为合并患MCI的高危人群具有十分重要的意义，而现阶段认知功能障碍的早期诊断及治疗仍是一大难题。
嗅觉通路不仅在解剖上与AD的典型病变部位海马重叠，还是AD早期病理改变累及的部位。因此，嗅觉功能评估为早期识别认知功能障碍提供了可能。此外，嗅觉功能评估的易操作性和易接受性更为其进一步推广提供了条件。许多针对普通老年人群的研究
[
5
-
7
]
发现嗅觉障碍与MCI和AD的发生均相关。T2DM患者也可出现嗅觉障碍
[
8
]
，但嗅觉障碍是否与合并MCI相关目前尚不明确。T2DM患病人群的血糖升高，与普通人群相比具有明显的异质性。因此，在T2DM患病人群中嗅觉障碍是否与MCI相关仍需进一步验证。本研究拟通过评估T2DM患者的嗅觉功能及认知功能来探讨嗅觉功能对T2DM合并MCI的影响。
1. 对象与方法
1.1. 对象
选择2018年6月至2019年6月在湖南省长沙市某三甲医院内分泌科住院治疗的472例T2DM患者作为研究对象。研究对象的纳入标准：年龄≥45岁者；根据WHO 1999年糖尿病诊断与分型标准确诊为T2DM者；自愿参与本研究并签署知情同意书者。排除标准：有明显临床症状的认知功能障碍者；有明确精神疾病者；酒精依赖或吸毒者；伴有重要器官功能衰竭者或甲状腺功能减低者；伴有周围性或中枢性疾病者。
1.2. 方法
调查由经过统一规范化培训的调查员在征得患者及其家属同意并签署知情同意书后进行，收集患者的一般资料和实验室检查结果，对患者进行认知功能和嗅觉功能的评估。本研究获得中南大学湘雅三医院医学伦理委员会批准(批准号：2018-S321)。
1.2.1. 一般资料调查问卷
调查问卷包括性别、年龄、受教育程度、身高、体重、目前吸烟和饮酒情况、糖尿病病程及血压等资料。
1.2.2. 实验室检查
所有被纳入的研究对象均禁食至少8 h，次日晨起空腹抽肘静脉血测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-C)水平。
1.2.3. 认知功能评估
采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估研究对象的认知功能
[
9
]
。量表包括记忆功能、视觉空间功能、执行功能、注意力、计算力、语言功能、时间定向力和地点定向力8个认知领域的功能评估。由12道题、30个条目组成，每个条目回答正确计1分，回答错误或不知道计0分。总分得分范围为0~30，若受教育年限≤6年总分加1分。总分越高代表认知功能越好，≥26分视为认知功能正常，<26分视为MCI。MoCA在国内外筛查MCI的研究中使用广泛，以26分作为界值时，灵敏度和特异度均较高
[
10
]
。
1.2.4. 嗅觉功能评估
采用异丙醇吸入试验评估研究对象的嗅觉功能
[
11
]
。测试步骤如下：在密闭的环境中，测试前先嘱受试者嗅2次蘸有70%异丙醇的试纸以熟悉异丙醇的气味，然后移走试纸并嘱受试者闭目、闭口、平静呼吸。正式测试时，将蘸有70%异丙醇的试纸置于受试者鼻下30 cm处，受试者每呼吸1次将试纸向其鼻侧移动l cm，直至受试者嗅到异丙醇的气味为止，而后测量受试者鼻尖至试纸的距离并做好记录。连续测试4次，取平均值作为最终评估值。鼻尖至试纸的平均距离>15 cm为嗅觉正常，≤15 cm为嗅觉障碍。
1.3. 统计学处理
所有的数据录入至Epidata 3.0软件并采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。首先对计量资料进行正态性检验，服从正态分布的资料采用均数±标准差(
±
s
)进行统计描述；计数资料采用频数和构成比进行统计描述。根据资料的分布类型，采用两独立样本
t
检验或非参数检验比较计量资料在T2DM合并MCI组和T2DM不合并MCI组中的差异；采用
χ
2
检验比较计数资料在T2DM合并MCI组和T2DM不合并MCI组中的差异。以单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量、是否合并MCI作为因变量，采用多因素logistic回归分析T2DM合并MCI的影响因素。所有的检验均为双侧，
P
<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 两组一般情况比较
本研究纳入的472名T2DM患者的MoCA得分为24.93±3.69，其中162人合并MCI，310人不合并MCI，MCI合并率为34.3%(162/472)。两组研究对象的一般情况比较见
。两组在性别，BMI，目前是否吸烟，目前是否饮酒，是否合并高血压，是否合并冠心病及FBG、TG、TC、HDL-C和LDL-C水平方面的差异无统计学意义(均
P
>0.05)，在年龄、受教育程度、糖尿病病程及FINS和HbA1c方面的差异均有统计学意义(均
P
<0.05)。
表1
两组一般资料比较
Table 1 Comparison of general information between the comorbidity of MCI and T2DM group and the T2DM group
|
组别
|
性别/[例(%)]
|
年龄/岁
|
学历/[例(%)]
|
|
男
|
女
|
小学及以下
|
初中或中专
|
高中或以上
|
|
T2DM合并MCI
|
66(40.7)
|
96(59.3)
|
66.71±19.22
|
82(50.6)
|
48(29.6)
|
32(19.8)
|
|
T2DM不合并MCI
|
140(45.2)
|
170(54.8)
|
60.31±17.36
|
116(37.4)
|
84(27.1)
|
110(35.5)
|
|
2
/
t
|
0.845
|
3.442
|
|
13.414
|
|
|
|
0.358
|
<0.001
|
|
0.001
|
|
|
组别
|
BMI/(kg·m
-2
)
|
吸烟/[例(%)]
|
|
饮酒/[例(%)]
|
糖尿病病程/年
|
|
是
|
否
|
|
是
|
否
|
|
T2DM合并MCI
|
23.88±2.69
|
42(25.9)
|
120(74.1)
|
|
46(28.4)
|
116(71.6)
|
11.32±3.12
|
|
T2DM不合并MCI
|
23.41±2.58
|
86(27.7)
|
224(72.3)
|
|
92(29.7)
|
218(70.3)
|
8.16±2.63
|
|
2
/
t
|
0.712
|
0.178
|
|
0.085
|
8.115
|
|
|
0.442
|
0.673
|
|
0.771
|
<0.001
|
|
组别
|
高血压/[例(%)]
|
|
冠心病/[例(%)]
|
FBG/(mmol·L
-1
)
|
FINS/(µU·mL
-1
)
|
|
合并
|
不合并
|
|
合并
|
不合并
|
|
T2DM合并MCI
|
60(37.0)
|
102(63.0)
|
|
38(23.5)
|
124(76.5)
|
9.64±3.52
|
21.55±17.12
|
|
T2DM不合并MCI
|
96(31.0)
|
214(69.0)
|
|
62(20.0)
|
248(80.0)
|
9.55±3.41
|
16.32±14.15
|
|
2
/
t
|
1.771
|
|
0.761
|
0.668
|
7.185
|
|
|
0.183
|
|
0.383
|
0.535
|
<0.001
|
|
组别
|
HbA1c/%
|
TG/(mmol·L
-1
)
|
TC/(mmol·L
-1
)
|
HDL-C/(mmol·L
-1
)
|
LDL-C/(mmol·L
-1
)
|
|
T2DM合并MCI
|
9.13±1.91
|
1.95±1.03
|
4.51±1.21
|
1.52±0.56
|
2.16±0.84
|
|
T2DM不合并MCI
|
8.42±1.52
|
1.91±0.98
|
4.32±1.16
|
1.64±0.61
|
2.69±0.78
|
|
2
/
t
|
2.115
|
0.321
|
1.296
|
-0.162
|
-0.826
|
|
|
0.036
|
0.872
|
0.213
|
0.412
|
0.426
|
2.2. 两组嗅觉功能比较
T2DM 合并 MCI 组和 T2DM 不合并 MCI 组的嗅觉功能评估值分别为(9.15±3.22) cm和(21.03±4.36) cm，两组差异有统计学意义(
P
<0.05)。
嗅觉功能评估结果显示：T2DM合并MCI组中74.1%的患者有嗅觉障碍，T2DM不合并MCI组中16.1%的患者有嗅觉障碍，T2DM合并MCI组出现嗅觉障碍的比例显著高于T2DM不合并MCI组(
P
<0.05，
)。
表2
两组是否出现嗅觉障碍比较
Table 2 Comparison of the presence of olfactory dysfunction between the comorbidity of MCI and T2DM group and the T2DM group
|
组别
|
有嗅觉障碍/[例(%)]
|
无嗅觉障碍/[例(%)]
|
|
|
T2DM合并MCI
|
120(74.1)
|
42(25.9)
|
155.023
|
<0.001
|
|
T2DM不合并MCI
|
50(16.1)
|
260(83.9)
|
|
|
2.3. 多因素
logistic
回归分析
将单因素分析中有意义的变量(包括年龄、受教育程度、糖尿病病程、FINS、HbA1c及嗅觉障碍)作为自变量、是否合并MCI作为因变量进行多因素logistic回归分析(
)，结果显示：年龄、受教育程度、糖尿病病程以及是否出现嗅觉障碍为T2DM合并MCI的独立影响因素(均
P
<0.05)，其中年龄较大、糖尿病病程较长以及出现嗅觉障碍是T2DM合并MCI的独立危险因素，受教育程度高是T2DM合并MCI的独立保护因素(
)。
表3
多因素
logistic
回归分析变量赋值表
Table 3 Variable assignments of the multivariable logistic regression analysis
|
因素
|
变量名称
|
赋值说明
|
|
年龄
|
|
连续变量
|
|
受教育程度
|
|
小学及以下=1，初中或中专=2，高中或以上=3
|
|
糖尿病病程
|
|
连续变量
|
|
FINS)
|
|
连续变量
|
|
HbA1c
|
|
连续变量
|
|
是否出现嗅觉障碍
|
|
否=0，是=1
|
|
是否合并MCI
|
|
否=0，是=1
|
表4
T2DM
合并
MCI
的多因素
logistic
回归分析
Table 4 Multivariable logistic regression analysis on factors associated with the comorbidity of MCI and T2DM
|
因素
|
|
SE
|
Wald χ
2
|
OR
|
95% CI
|
|
年龄
|
0.092
|
0.036
|
5.112
|
0.024
|
1.14
|
1.09~1.20
|
|
受教育程度
|
-1.312
|
0.362
|
6.223
|
0.016
|
0.26
|
0.15~0.38
|
|
糖尿病病程
|
0.193
|
0.188
|
4.899
|
0.039
|
1.21
|
1.12~1.31
|
|
是否出现嗅觉障碍
|
2.715
|
0.442
|
19.126
|
<0.001
|
4.61
|
3.04~6.18
|
3. 讨 论
本研究发现34.3%的T2DM患者合并MCI，这与胡金艳等
[
12
]
和侯亮等
[
13
]
的研究结果相近，低于王琎等
[
14
]
和李立等
[
15
]
报道的研究结果。T2DM合并MCI率的不同可能与样本的社会人口学特征、T2DM相关特征以及评估认知功能所采用的量表的差别均有关。鉴于本研究发现约三分之一的T2DM患者合并患有MCI，且T2DM合并MCI可增高患痴呆的风险、影响患者对血糖的控制效果，因此在临床中须重视对T2DM患病人群进行常规的MCI筛查。
目前国内外针对嗅觉障碍与MCI关联的研究绝大部分见于普通老年人群，报道的结果基本一致地显示嗅觉障碍是MCI的独立危险因素。由于T2DM患者处在高血糖环境中，而高血糖可对认知功能产生影响，因此T2DM患病人群合并MCI的影响因素可能与普通老年人群不一致。目前国内暂时未见在T2DM患病人群中探讨嗅觉障碍与MCI关联的研究报道。日本的一项研究
[
16
]
通过对250名老年T2DM患者进行嗅觉功能和认知功能评估，老年T2DM患者的嗅觉障碍与认知功能障碍有关。但该研究并未量化嗅觉障碍导致MCI的风险。
本研究发现嗅觉障碍是T2DM合并MCI的独立危险因素，有嗅觉障碍的T2DM患者合并患MCI的风险是没有嗅觉障碍的T2DM患者的4.61倍，提示在对T2DM患者实施促进认知功能的干预措施时应重点关注已出现嗅觉障碍的个体。国外通过动物实验
[
17
-
19
]
研究T2DM引发嗅觉障碍的潜在机制，发现其主要与高血糖环境及胰岛素抵抗有关。也有动物实验
[
20
]
发现，高血糖通过谷氨酸转运蛋白1抑制通路损害Wnt3蛋白诱导的嗅球神经再生。此外，Zhang等
[
21
]
对51名T2DM患者和41名未患T2DM的对照进行研究，发现T2DM可能通过阻断嗅觉网络相关的功能连接导致认知减退。
本研究虽为横断面研究，但大量针对普通人群的调查研究均显示嗅觉障碍在认知功能障碍出现之前就已经存在。Dintica等
[
22
]
对380名未患痴呆的老年人进行长达数十年的纵向随访调查，发现基线时出现嗅觉障碍可加快个体在随访期间认知功能下降的速度。Schubert等
[
5
]
针对1 920名普通老年人的纵向研究显示：基线时出现嗅觉障碍可导致个体在随后5年内发生认知功能障碍的风险增加5.62倍。结合上述早期研究和本研究的发现，未来可考虑将嗅觉障碍作为早期识别T2DM合并MCI的指标，但这需要纵向研究进一步验证。
此外，本研究还发现年龄、受教育程度以及糖尿病病程与T2DM合并MCI相关，这与许多相关研究
[
13
,
23
]
报道的结果一致。年龄和受教育程度对患者认知功能的影响均可能与神经元相关：随着年龄的增长，神经元活性下降，从而导致认知功能损害；受教育程度高或从事脑力劳动的个体大脑相应功能区域的突触密度更高，神经元储量更多，因此可延缓认知功能的减退。此外，糖尿病病程较长的个体，其高血糖环境持续的时间更长，患认知功能障碍的风险亦更高。
本研究的局限性主要包括两点：第一，本研究为横断面研究，无法确认在T2DM患病人群中嗅觉障碍和MCI的因果关系；第二，本研究未收集研究对象的头部影像学资料，故未探讨在T2DM患病人群中嗅觉障碍导致MCI的潜在作用机制。虽然本研究具有以上局限性，但目前国内暂未见相似的研究报道。因此，本研究发现的结果仍具有一定的指导意义。本研究通过对T2DM患者进行认知功能和嗅觉功能评估，发现嗅觉障碍是T2DM合并MCI的独立危险因素，提示出现嗅觉障碍的T2DM患者是实施认知功能干预措施的重点关注人群。
1
and