“巨人症”早逝魔咒，第三代试管婴儿从源头阻断单基因罕见病“马凡综合征”

戴心怡 复旦大学附属妇产科医院

马凡综合征，又被称为“巨人杀手”。
患者普遍身材高大、肢体过长，拥有异于常人的运动体格，但却会饱受骨骼、眼及心血管三大系统缺陷的折磨。其中，最主要的危害是心血管病变，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤，95%的患者死于心血管并发症。
在医疗纪录片《人间世》中，它被称为“死神代名词”，患者很难活过30岁。

4月1日，复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心诞生了一名罕见的阻断马凡综合征（Marfansyndrome,MFS）的第三代试管婴儿，目前，母子各项身体指标稳定。

据悉，该家庭中共有五位马凡综合征患者 ，这名健康的试管婴儿的出生，既意味着困扰这一家族的马凡综合征魔咒被彻底打破，也为马凡综合征及更多单基因罕见病患者群体优生优育提供了新选择。

“巨人杀手”：95%患者死于心血管并发症

这不是“马凡综合征”这个医学名词第一次出现在大众面前。最为人熟知的美国女排名将、郎平最大的对手之一海曼就于1986年猝死球场，死因是胸主动脉夹层动脉瘤破裂──“马凡综合症”的严重并发症。

《人间世》第一季中，23岁的马凡综合征患者王斌的主动脉随时会撕裂，大出血死亡，为了活下去，他需要将全身的主动脉换上人工血管。经历了16小时的手术，他的身体几乎被劈成两半再缝合，最终还是因突发肾衰竭去世。

马凡综合征患者普遍身材高大、肢体过长，拥有异于常人的运动体格，因此这一疾病也被称为“巨人杀手”。由法国儿科医生Marfan于1896年首先提出，为常染色体显性单基因遗传病，发病率为1/5000～1/3000，大多数患者有家族史，同时有15％～30％的患者是由于自身突变导致的，2018年被列入了我国《第一批罕见病目录》中。

这个病魔是周女士一家挥之不去的梦魇。其母亲、姨妈、舅舅、表姐及周女士本人都是马凡综合征患者，她的母亲31岁时便死于心脏手术并发症。周女士萌生了一个强烈的愿望：“生一个健康的孩子，希望我的子孙后代再也不用受到马凡综合征的折磨。”

多院专家联手保驾，打破高危妊娠魔咒

28岁时，周女士做了主动脉瓣膜置换手术，以人工瓣膜替换原有病变的心脏瓣膜，术后能够正常生活，但每天需服用5毫克的华法林，用于抗凝血。周女士曾经历过一次早孕胎停、一次早孕人流，此次心脏手术后，她再度试孕两年却没有任何动静。辗转全国多家医院都被劝退，2017年，她来到了复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心，向孙晓溪教授团队求助。

能否彻底打破这个家族的“马凡综合征”魔咒？该疾病90％以上是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变所致。经检测，周女士本人、舅舅、姨妈、表姐都为FBN1基因c.4469A>C（p.Glu1490A1a）杂合突变，虽然国内外文献均未报道过该位点，但周女士仍可以利用胚胎植入前单基因遗传学检测（PGT-M），也就是通常说的第三代试管婴儿技术加以阻断。

“周女士如果希望后代免受马凡综合征困扰，只有借助PGT-M技术，但是，女性马凡综合征患者一旦怀孕，很可能会出现一系列并发症，属于高危妊娠，因此，做任何决定都必须慎重、慎重、再慎重！”孙晓溪说。


主动脉瓣膜置换手术后患者怀孕风险几何？首先，周女士每日服用的华法林可能会造成胎儿脑出血，提高胎停概率，导致妊娠失败；其次，怀孕很可能会使主动脉快速扩张，存在潜在风险；还有，小到取卵手术，大到剖腹产手术过程中的出血，都会对周女士的抗凝血功能提出挑战。

为此，孙晓溪教授团队请瑞金医院凝血专家王学锋主任进行会诊，专门制定手术前后华法林和肝素的转换方案，同时邀请胸外科和产科专家会诊制定整个孕期和产程的治疗方案。对于医生和患者而言，周女士的生命都是第一位的，在明确并接受相关妊娠风险的前提下，周女士还是决定在多学科指导下进行个体化用药，并尝试接受辅助生殖助孕治疗。

主诊医生陈华采用拮抗剂方案为周女士进行促排卵，权衡用药利弊后，于取卵术前5天停用华法林，改用低分子肝素至手术前日，手术当天恢复低分子肝素同时服用华法林。

经历取卵、授精、养囊等过程，周女士得到了7枚有效胚胎，集爱遗传科团队对这些胚胎的FBN1基因及23对染色体进行了植入前遗传学检测，幸运的是，有两枚不携带马凡综合征致病突变且染色体正常的胚胎，可以优先移植！

2018年8月，其中一枚珍贵的胚胎被移植进了周女士的子宫内，并顺利地扎根、生长，全程伴随着内科指导用药及产科密切监测，直至“瓜熟蒂落”。

“等宝宝大一些，我们会带他来上海，告诉他集爱是他生命开始的地方，有了这里才有了他，生命就是如此奇妙。”周女士说。

早诊断、早治疗，避免下一代重蹈覆辙

周女士的遭遇并不罕见，据估算，目前全球有3.5亿罕见病患者，中国罕见病患者可能超过1600万，国际确认的罕见遗传病大约有7000种，约占人类疾病的10%，是当前医学面临的最大难题之一。与此同时，罕见遗传病却极度缺乏有效的治疗手段，现阶段仅对约6%罕见病开发了治疗策略，其中少于1%有治愈的可能，且治疗费用极其昂贵。

其实，预防重于治疗，70%的先天性疾病都可以预防。近年来，随着医学知识的普及以及大众重视程度的提高，像周女士一样运用第三代试管婴儿技术提前阻断遗传性疾病，实现出生缺陷“一级预防”的人越来越多。截至今年4月，集爱中心已经进行了70多种单基因罕见病的辅助生殖治疗，包括进行性肌营养不良（DMD）、地中海贫血、血友病、白化病、多囊肾、遗传性耳聋、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症、先天性肾上腺皮质增生症、肝糖原累积病、瓜氨酸血症、Meckel综合征、瓦登伯革综合征、假性软骨发育不良、肯尼迪病、神经纤维瘤、肝豆状核变性、鱼鳞病等疾病。

“ 如果有家族史，但是目前尚未表现出症状者，建议到医院进行家系检测，争取在发病前得到诊断，避免发现过晚、疗效不佳。 ”孙晓溪说。

与周女士一样，希望子孙后代免除马凡综合征困扰的女性，“可以先至生殖中心进行遗传咨询，在接受第三代试管婴儿辅助生殖治疗前，必须综合评估抗凝药物的效果以及心功能的耐受程度，保障母亲和胎儿的双重安全”，孙晓溪建议，“男性患者相对幸运一些，他们没有妊娠风险，可以更加安心地接受试管婴儿治疗。”