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AD微生物起源 [1]——单纯疱疹病毒（上）
关于单纯疱疹病毒，专栏里有过介绍，这里简单说说病毒的特点。 单纯疱疹病毒 （herpes simplex virus， HSV ），分两个型别，即HSV-1和HSV-2，通常引起症状的分布是腰以上为HSV-1，腰以下是HSV-2，但是现在因为69等等因素，这个分布也不是完全确定的了。
HSV是一种个头比较大的DNA病毒，直径在150~200nm。从内到外分三层。最外层是一层 脂质双分子层的包膜 ，上面有很多很多病毒的 包膜糖蛋白 （envelop protein），什么gB、gC、gD、gH等等。往下是一层 皮质层（Tegument） ，这里面的成分很复杂，到现在也没完全弄清楚，不过知道的里面有一些mRNA和一些病毒的蛋白，这样病毒入胞以后可以直接发挥作用，不需要等到病毒DNA进入细胞核才能转录翻译出来蛋白质发挥作用。皮质层下面就是 病毒的衣壳 ，是一层蛋白质组成的外壳，里面保护的就是 病毒的基因组DNA ，另外，衣壳上有一个 孔洞 （portal），这是病毒衣壳通过细胞内运输到 细胞核核孔 上时，病毒DNA会从这里出来进入细胞核。
HSV感染的主要是上皮组织，感染之后可以建立终身的潜伏感染。路径是通过感染皮肤所在的神经纤维，向上迁移一直到 基底神经节 里潜伏下来，这时候的病毒其实只有几个跟潜伏感染相关的蛋白在表达，同时病毒的基因组再细胞核里存在，但免疫系统发现不了。但是如果病毒之前感染错位的话，通过神经纤维移动病毒进入大脑的话，会引起很严重的 疱疹病毒性脑炎，有可能会致命，恢复了大几率也会有后遗症 。
HSV在人群中的感染率是非常高的，所以如果AD和HSV感染有关，那确实非常值得关注。目前支持HSV跟AD相关的证据也越来越多。
最近（2018年4月份发表）有证据表明，AD的发展与HSV-1感染之间存在因果关系，可能还跟HSV-2感染有关。简单地说，一项分析台湾省的人口数据的回顾性研究认为， 通过积极的抗病毒药物治疗疱疹病毒感染时，可以预防90%的AD患者10年期的进展 。但需要强调的是，本研究的治疗人群仅限于严重感染HSV的个体。更早一点（2017年6月），部分 研究人员 和 临床医师 （如Ruth F. Itzhaki）就坚定的认为疱疹病毒感染确实可以引起AD。
目前HSV跟AD相关的文章将近200篇，从趋势来看是逐步上升的。
目前有一项用抗病毒药物进行AD治疗的2期 临床试验 ，但等结果出来还有一段时间。
这项临床试验的对象是HSV阳性的轻度AD患者130例，使用的是伐昔洛韦（Valacyclovir）和安慰剂对照，一半一半，每天口服2~4g。随机化，双盲，观察18个月。
伐昔洛韦（Valacyclovir）是 鸟嘌呤类似物类 抗病毒药物，在性病临床上用于单纯疱疹和带状疱疹感染的治疗。它是阿昔洛韦的前药，在体内可转化为 阿昔洛韦（ Aciclovir ） 。
Study Description——Brief Summary:
Anti-viral therapy in Alzheimer's disease will investigate the efficacy of treating patients with mild Alzheimer's disease with the U.S.A marketed generic anti-viral drug Valtrex (valacyclovir, 500mg oral tablet). Valacyclovir at 2 g to 4 g per day, repurposed to treat Alzheimer's disease, will be compared to matching placebo in the treatment of 130 mild AD patients (65 valacyclovir, 65 placebo) who test positive for herpes simplex virus-1 (HSV1) or HSV2. The study will be a randomized, double-blind, 18-month Phase II proof of concept trial.
但即便如此，学界，尤其是 病毒学家 们对这种临床试验能否起效还是持怀疑态度，因为从他们的专业角度有以下几点不得不纳入考虑（关于病毒学家对临床研究人员结论的质疑，可谈的东西太多了）：
- 目前尚未在AD患者人中枢神经系统中证实存在传染性的HSV。抗体阳性不能证明存在病毒。并且抗体可以至针对病毒蛋白产生，而不仅依赖传染性病毒存在而产生。
- 台湾的研究显示抗病毒药物对AD的发展有影响，但这一观察结果与 病毒载量的降低 无关。药物可能会有其他的作用效果（也就是治疗病毒以外的作用），而且治疗组可能会出现其他的混淆变量。
- HSV抗病毒药物目前用于治疗病毒的急性感染，如唇疱疹或者脑炎。但药物不能把病毒基因组从神经细胞中移除。目前尚不清楚AD患者是否存在活跃的HSV复制。但即使存在感染性的病毒，药物治疗后病毒的DNA仍将存在保留。这是否意味着在停止使用抗病毒药物后，病毒还会卷土重来?
- 除了推测大脑中存在感染性HSV，另一种假设是HSV大脑中流产性的激活，而不产生感染性病毒。病毒蛋白一样可刺激淀粉样蛋白（amyloid-beta）的产生和沉积，从而导致炎症和AD。但问题是抗病毒药物对这一过程没有作用，因为药物的原理是抑制病毒DNA的合成，而DNA合成是病毒感染周期的晚期步骤。
- 而目前已有的证据表明，大脑中有HSV的病人——疱疹性脑炎——症状时很重的。所以很难相信有这么多人在没有患上脑炎的情况下，大脑中又重新激活了HSV。
- 像伐昔洛韦这样的抗病毒药物可以抑制病毒的DNA聚合酶的功能，这种酶在病毒感染周期的后期产生。所以不会对早期可能参与AD的病毒蛋白产生影响。所以开发一种在病毒感染周期早期起作用的抗病毒药物可能是有用的。一个候选靶点是病毒蛋白VP16，它是启动所有后续大分子合成所需的早期基因转录所必需的。
VP16由疱疹病毒UL48基因编码，参与病毒粒子的成熟，通过与细胞转录因子Oct-1和HCF相互作用激活立即早期基因。结合5'TAATGARAT3'的DNA序列。
UL48，VP16 (Alpha-TIF)：Virion maturation; activate IE genes by interacting with the cellular transcription factors Oct-1 and HCF. Binds to the sequence 5'TAATGARAT3'.
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- 参考资料：
- [1] Microbes and Alzheimer's Disease: New Findings Call for a Paradigm Change. trends in neurosciences. Volume 41, Issue 9, September 2018, Pages 570-573.
- [2] Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics. 2018 Apr;15(2):417-429.
- [3] Microbes and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(4):979-84.[4]
