替罗非班对急性非ST段抬高心肌梗死合并2型糖尿病患者介入术后心肌灌注的影响

姜云发 1 ，谷新顺 1 ，郝国贞 1 ，范卫泽 1 ，刘婷婷 1 ，丁　涛 2*

(1.河北医科大学第二医院心内科，河北 石家庄 050000;2.河北中医学院病理科，河北 石家庄 050200)

[摘要] 目的探讨血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂替罗非班对急性非ST段抬高心肌梗死(acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)合并2型糖尿病患者血小板功能及经皮冠状动脉介入治疗术后心肌灌注的影响。方法选择115例NSTEMI合并2型糖尿病患者，随机分为替罗非班组59例，对照组56例。测定2组不同时间点血小板最大聚集率(max platelet aggregation rate，MPAR)；冠状动脉介入开通梗死相关血管，术后对病变血管行心肌呈色分级(myocardial perfusion grade，MPG)评价心肌微循环灌注情况，比较2组间差异。结果在应用替罗非班不同时间点后，替罗非班组MPAR明显低于对照组( P <0.01)；替罗非班组术后MPG比例明显高于对照组( P <0.01)；2组出血并发症差异无统计学意义。结论 替罗非班可以有效迅速抑制NSTEMI合并2型糖尿病患者血小板聚集，改善该类患者术后心肌灌注，临床应用安全可行。

[关键词] 心肌梗死；糖尿病，2型；治疗结果

doi： 10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.001

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrom，ACS)是冠状动脉内皮受损、动脉粥样斑块破裂、在此基础上继发血栓形成导致的急性心脏缺血综合征，包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死(acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛。一系列炎症反应和血小板激活贯穿整个过程，是ACS发病的主要机制。急诊直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)是当今世界治疗急性ST抬高心肌梗死患者最常用、最有效的再灌注方法之一 [1] 。如果患者能在有条件的医院在最短时间内接受PPCI，其再灌注治疗效果优于溶栓药物。如果患者在发病12 h以内，入院90 min内开通梗死相关血管，能明显改善该类患者预后 [2] 。手术过程中抗凝、抗血小板治疗贯穿始终。而对于NSTEMI患者行急诊介入治疗一直存有争议，尤其是患者合并2型糖尿病，这部分患者血小板活性高，血栓负荷重 [3] ，既往研究表明对于这类高危患者实施早期介入治疗并不理想，介入治疗会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的危险，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后微循环灌注不良的发生率高 [4] 。阿司匹林联合硫酸氯吡格雷的双重抗血小板治疗不能完全阻断血小板聚集的途径。新型抗血小板药物盐酸替罗非班是非肽类Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂, 它通过阻断血小板膜表面的Ⅱb/Ⅲa受体与血管性血友病因子或纤维蛋白原α链上的RGD序列的结合，竞争性地抑制血栓的形成，从而阻断血小板聚集的最终共同通路，其抗血小板作用更彻底，能明显降低ACS患者主要心血管事件的发生 [5] 。本研究旨在通过检测不同时间点血小板功能和PCI术后心肌微循环灌注情况，评价术前应用国产盐酸替罗非班对NSTEMI 合并2型糖尿病患者缺血事件的影响及安全性。

1　资料与方法

1.1　一般资料　选择2010年5月—2012年6月我院收治的发病12 h内NSTEMI合并2型糖尿病患者，均符合欧洲心脏病学会NSTEMI诊断标准和1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：阿司匹林过敏，各种出血性疾病或出血倾向患者；1年内出血，包括溃疡病患者出血、脑出血；近4周使用非类固醇抗炎药和应用华法令治疗者；肾功能不全，肌酐清除率<30 mL/min者。根据计算机预先生成的随机序列，入选病例被随机分为2组。替罗非班组59例，男性40例，女性19例，年龄38～72岁，平均(58.34±11.24)岁。对照组56例，男性39例，女性17例，年龄39～73岁，平均(58.42±12.26)岁。2组一般资料差异无统计学意义( P >0.05)，具有可比性。

1.2　给药方法　替罗非班组、对照组均于术前顿服肠溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。以后给予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75mg，1次/d。替罗非班组患者PCI前负荷剂量盐酸替罗非班(欣维宁，武汉远大集团)，在5 min内按10 μg/kg静脉注射，随后以0.15 μg·kg -1 ·min -1 用微量泵持续泵入24～48 h。对照组术前同样方法给予生理盐水。冠状动脉造影及PCI采用桡动脉路径，如出现痉挛或穿刺失败改为股动脉路径，采用标准化PCI手术方案。术中肝素使活化凝血酶时间维持在300 s左右。所有患者术后给予标准抗凝、抗血小板等治疗。

1.3　血小板最大聚集率测定　2组均于术前和给药后10 min、30 min、6 h采用含有3.18%枸橼酸鈉0.3 mL的真空管取静脉血2.7 mL混匀，以腺苷二磷酸钠盐为血小板聚集诱导剂测定最大血小板聚集率，并详细记录。

1.4　梗死相关血管PCI术后心肌呈色分级(myocardial perfusion grade, MPG)　选择最佳角度和效果的完整系列造影，进行PCI术后行MPG评价梗死血管心肌组织灌注情况，造影完整记录空白像、充盈像和排空像(总量10～15 mL), 冠状动脉造影之前常规注射100～200 μg硝酸甘油，排除冠状动脉痉挛导致的影像误差。MPG标准 [6] ：0级，心肌无显影或造影剂无对比密度；1级，有少许心肌显影或造影剂密度，但是没有对侧或同侧非梗死相关动脉造影达到的心肌显影和造影剂密度；2级，达到中度心肌显影或造影剂对比密度，却明显低于同侧或对侧非梗死相关动脉造影的心肌显影或造影剂对比密度；3级，正常的心肌显影或造影剂对比密度，而且与同侧或对侧非梗死相关动脉造影比较，其心肌显影或造影剂对比密度相当，心肌完全再灌注。

1.5　出血或不良反应评估

1.5.1　出血并发症　采用心肌梗死溶栓治疗(trombolysis in myocardial infarction，TIMI)出血分级标准 [7] 。TIMI重度出血：①心脏压塞；②颅内出血；③血红蛋白下降超过50 g/L，或红细胞压积下降超过15%。TIMI轻度出血：①已知部位出血，血红蛋白下降>30～50 g/L，或者红细胞压积下降>10%；②未知部位出血，血红蛋白下降>40%～50% g/L，或者红细胞压积下降>12%且小于15%，自发性肉眼血尿、呕血或咯血。TIMI无显著意义出血：血液丢失未达到上述标准的出血并发症。

1.5.2　血小板计数　应用替罗非班后24 h内测定血小板计数，血小板计数<100×10 9 /L或≥25%的下降即为血小板较少。血小板计数(50～100)×10 9 /L为轻度减少；血小板计数<50×10 9 /L为重度减少 [8] 。

1.6　统计学方法　应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料比较采用重复测量设计资料的方差分析；计数资料比较采用χ 2 检验；等级资料比较采用秩和检验。 P <0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1　血小板最大聚集率比较　2组用药后血小板聚集率均呈逐渐下降趋势，但替罗非班组下降幅度更大，2组组间、不同时点以及组间·不同时点交互作用差异均有统计学意义( P <0.01)，见表1。

表1　2组不同时间血小板聚集率比较

Table 1　Comparison of platelet aggregation rate in 2 groups of patients at different time points

组别 例数用药前用药后10min用药后30min用药后60h对照组 5676.78±6.3673.50±5.6867.23±6.7656.65±4.75替罗非班组 5977.29±7.2544.23±5.7524.12±4.3819.55±3.56组间 F=3471.231 P<0.01不同时点 F=1124.167 P<0.01组间·不同时点F=305.458 P<0.01

2.2　MPG比例比较　术后替罗非班组MPG 比例明显高于对照组( P <0.01)，见表2。

表2　2组MPG比例比较

Table 2　Comparison of MPG classification rate in 2 groups　(例数)

组别例数MPG0级1级2级3级对照组 561111826替罗非班组5903650Z4.299P0.000

2.3　出血并发症比较　2组均未发生重度出血，轻度出血替罗非班组10例、对照组8例，2组差异无统计学意义(χ 2 =0.154, P >0.05)。轻度出血部位主要为穿刺点、皮肤黏膜和牙龈等，无需输血干预。

2.4　血小板计数减少比较　2组PCI术后血小板计数减少发生分别为对照组4例、替罗非班组8例，差异无统计学意义(χ 2 =1.266, P >0.05)。均为血小板轻度计数减少，不影响抗血小板治疗，无需输注血小板治疗。

3　讨　　论

ACS包括急性ST段抬高心肌梗死、NSTEMI和不稳定型心绞痛。PPCI是公认的治疗急性ST段抬高心肌梗死患者最有效的再灌注方法。然而手术过程中血栓碎块和破裂斑块碎屑影响冠状动脉血流及心肌灌注，从而影响患者预后。NSTEMI患者，多为复杂多支病变，血栓负荷重，PCI干预过程中微血栓、脱落粥样斑块碎屑等物质冲向远端更易发生无复流现象，影响介入疗效。血小板激活和结合对无复流发生起着关键作用。支架植入过程对内膜中膜损伤，更为强烈的血小板被激活，进一步促进血栓形成是无复流恶化的主要原因 [9-10] 。因此，欧洲心脏病学会急性冠状动脉综合征管理指南 [11] 建议对于高危NSTEMI患者，可以实施PPCI，但常常需要接受多重的抗凝抗血小板治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷和血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂。

而对于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者研究表明血小板聚集率更高，血栓负荷更重。其主要原因可能为：①糖尿病患者长期慢性的高血糖可使血小板膜蛋白非酶糖化，导致血小板对促聚物产生高反应性；②长期慢性高血糖可使血小板形态结构发生改变，血小板呈部分激活状态，表现出很强的聚集能力。从而导致PCI术后梗死相关动脉(infaction related artery,IRA)再灌注后微循环灌注水平较低 [12-13] 。提示对于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者PCI围手术期抗血小板力度应进一步加强，以减少缺血事件的发生。

盐酸替罗非班是一种高选择性的非肽类、短效血小板表面糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂，它起效快，具有抑制纤维蛋白原与GP Ⅱb/ Ⅲa 受体结合的作用，是快速抑制血小板聚集的最终共同通路，从而达到最大程度的抗血小板作用。国外研究结果表明, 尽早应用血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可明显改善IRA的TIMI血流，提高心肌再灌注治疗的效果，从而减少IRA术后缺血或血栓事件发生 [14-16] 。本研究结果显示，对于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者术前给予替罗非班有助于减少IRA血栓状态，降低血小板聚集率，改善心肌再灌注。提示对于NSTEMI合并有2型糖尿病的急诊PCI，术前给予替罗非班可以获得更高的血管再通率及更好的心肌灌注水平，可有效减少缺血事件的发生。

然而需要注意的是，应用替罗非班强化抗血小板治疗的同时可能出现不良反应。出血和血小板减少是替罗非班应用常见的主要不良反应。本研究中2组均未出现严重出血并发症，未发生严重的血小板减少；轻度出血替罗非班组略高于对照组，但不需要特殊干预，局部加压处理即可，无需输血或血小板，对患者影响小。

综上所述，急诊PCI围手术期联合应用盐酸替罗非班可显著降低合并有2型糖尿病的NSTEMI患者血小板聚集功能，明显改善缺血心肌灌注，安全可行。

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(本文编辑：刘斯静)

Effects of Tirofiban on myocardial perfusion in patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction complicated with type 2 diabetes treated by percutaneous coronary intervention

JIANG Yun-fa 1 , GU Xin-shun 1 , HAO Guo-zhen 1 ,FAN Wei-ze 1 , LIU Ting-ting 1 , DING Tao 2*

(1.Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhaung 050000，China;2.Department of Pathology, Hehei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200，China)

[Abstract] Objective　To evaluate the effect of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor blockade on platelet function and myocardial perfusion in patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction(NSTEMI) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM) treated by percutaneous coronary intervention(PCI). Methods　A total of 115 patients with STEMI and T2DM were randomized assigned to receive either tirofiban and PCI( n =59) or PCI alone( n =56). The maximum platelet aggregation rate(MPAR) were measured in all patients. Trombolysis in myocardial infarction grade and the myocardial perfusion grade(MPG) were studied immediately after PCI. Results　At different time points in the application of tirofiban, MPAR in tirofiban group were much lower than those of control group( P <0.01). The proportion of MPG in tirofiban group was significantly higher than that in the control group( P <0.01). There was no significant difference in bleeding complications between 2 groups. Conclusion　Tirofiban can effectively inhibit platelet aggregation in patients with NSTEMI complicated with T2DM, improve postoperative myocardial perfusion with clinical safety and feasibility.

[Key words] myocardial infarction；diabetes mellitus, type 2； treatment outcome

[收稿日期] 2015-06-11；

[修回日期] 2015-11-26

[作者简介] 姜云发(1972-)，男，河北南皮人，河北医科大学第二医院副主任医师，医学博士，从事心血管内科疾病诊治研究。