基于同一个全球3期注册研究，乌帕替尼缓释片在国内获得优先审评和加速批准。

文丨卜元

说起“AD”，人们往往想起的是阿尔茨海默病，但其实“AD”还代表着另一种同样让患者饱受折磨的疾病—— 特应性皮炎（Atopic Dermatitis） 。

“瘙痒难忍夜不能寐，恨不得拿刀子在自己身上划两刀，因抓挠出现多处皮损，大夏天也把自己裹的紧实，不敢出去见人……”，作为皮肤顽疾，AD常常让患者痛不欲生。这其中，反复发作的剧烈瘙痒和皮损更是导致患者社交障碍的“元凶”。

长期以来，为了给AD患者带来更好、更安全、更便捷的治疗选择，全球医学界一直在不断攻关科研难题。

在2022年开年，我国AD患者就迎来了一个重磅好消息：

截图来源：NMPA官网

日前，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由全球生物制药企业艾伯维研发的 乌帕替尼缓释片（upadacitinib）（商品名：瑞福® ，Rinvoq） 正式获批，用于治疗对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的 成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者 。

作为一种 选择性JAK1抑制剂 1，乌帕替尼 每日口服一次，可有效快速止痒、高效清除皮损 。乌帕替尼的到来，标志着我国特应性皮炎从此迈入 口服靶向治疗 的新时代。

北京大学人民医院皮肤科主任，中华医学会皮肤性病学分会第十三届主任委员 张建中教授 表示：“特应性皮炎会严重影响患者的日常生活，降低患者生活品质，现有系统治疗药物在疗效上仍有不尽如人意之处。作为治疗中重度特应性皮炎的口服JAK抑制剂，乌帕替尼缓释片的上市，为特应性皮炎患者的治疗提供了更多选择。”

1天止瘙痒、2周皮损清除，16周皮损完全清除，乌帕替尼全球3期临床数据令人瞩目，患者有望快速回归社交生活

此次乌帕替尼的获批是基于特应性皮炎领域截至目前规模最大的全球3期注册研究项目之一所提供的临床数据2、3、4。

该项目开展 3项关键性研究（Measure Up 1和2, AD Up） ，入组了2,500多例包括中国在内的患者，其中约有52%曾接受过系统性治疗。

这些研究在患有中度至重度AD的成人和12岁及以上儿童及青少年中评估了 乌帕替尼单药治疗（Measure Up 1和2） 以及与 外用糖皮质激素（AD Up）联合治疗 ，相较于安慰剂的有效性和安全性。

在《柳叶刀》杂志发布的文章显示：

• 15mg和30mg乌帕替尼治疗组的患者早在用药后的第2天及第1天就分别观察到瘙痒迅速改善；在用药后的第一周，瘙痒获得具有临床意义的显著改善。

• 乌帕替尼两种剂量治疗组的患者在用药后的第2周便呈现显著的皮损改善；至第16周，两种剂量治疗组的患者都有更高比例达到EASI 75（皮疹严重程度指数改善达到至少75%）。同时，乌帕替尼两种剂量都表现出更高水平的皮损清除应答率（EASI 90，皮疹严重程度指数改善达到至少90%和EASI 100 皮疹严重程度指数改善达到100%）。

头对头研究对比生物制剂，乌帕替尼临床优势更显著

此外，作为新一代选择性JAK抑制剂，乌帕替尼也与时下新兴的生物制剂度普利尤单抗进行了“头对头”的比较。根据《JAMA Dermatology》杂志发布的文章，一项关于乌帕替尼与度普利尤单抗治疗中重度AD的头对头临床研究结果显示，每日服用一次30mg乌帕替尼与隔周注射一次300mg度普利尤单抗相比，呈现出快速止痒和更高效皮损清除的优势5：

Ø 止痒起效更快，效果更佳：

• 在治疗1周后，乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低 31.4% ，而度普利尤单抗组降低8.8%；

• 治疗4周后，乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低 59.5% ，而度普利尤单抗组降低31.7%；

• 维持治疗16周后，乌帕替尼治疗组的患者瘙痒程度降低 66.9% ，而度普利尤单抗组降低49%。

Ø 皮损清除效果迅速、更优：

• 在治疗第2周后，乌帕替尼治疗组的患者相较于度普利尤单抗组，有更高的比例达到EASI 75（ 43.7% vs 17.5% ）；

• 在治疗第16周后，乌帕替尼治疗组的患者相较于度普利尤单抗组，有更高的比例达到EASI 75（ 71% vs 61% ）；

• 更可喜的是，有 27.9% 的患者在接受乌帕替尼治疗16周以后，皮损达到完全清除（EASI 100），而度普利尤单抗组为 7.6% 。

从患者的临床结果来看 ，乌帕替尼对比现有的AD治疗手段，具有快速止痒、更高效清除皮损的特点，甚至有些达到了“ 1天止瘙痒，2周止皮损，16周皮损完全清除 ”，这是之前患者不敢想象的结果。这也让这些患者可以快速止痒和恢复皮肤状况，回归正常的工作和社交生活。

从治疗的便利性来看 ，口服药物使得AD治疗变得更为便捷和灵活。“ 毕竟不是每个患者都喜欢扎针，口服药物能够减少患者对注射治疗的恐惧，而且也减少患者往返医院治疗的时间成本 ”，有相关皮肤科医生对新浪医药表示。

对此，全球3期注册研究项目中国主要研究者——复旦大学附属华山医院皮肤科主任、上海市皮肤病研究所所长 徐金华教授 也表示：“在3期临床研究中，我们欣喜观察到，有少部分患者当天就获得瘙痒缓解，并且在更高标准的皮损清除终点EASI 90和EASI 100取得令人惊喜的结果。”

备受监管机构肯定，乌帕替尼在国内实现全球同步临床研究、同步递交新药申请，并且同步获批

基于同步开展的全球多中心临床研究的瞩目数据和多项监管机构认可，此次乌帕替尼的获批在中国更是实现几乎全球同步递交并获得监管机构的批准。

2020年10月，艾伯维向FDA提交了乌帕替尼治疗成人和青少年中重度AD的上市申请。紧接着于同年11月，艾伯维便在中国NMPA提交乌帕替尼的上市申请，随后于2021年3月，乌帕替尼被我国CDE纳入优先审评6，正式开启“提速”模式。

就在中国获批前夕，1月14日，乌帕替尼该项适应症刚于美国FDA获批7。较早前2021年8月，乌帕替尼也于欧盟EMA获批同一适应症8。短短一年半时间， NMPA和FDA几乎同步批准乌帕替尼上市。

长期以来，进口创新药在中国与全球同步申请且同步获批较为少见，为何此次全球监管机构能够为乌帕替尼的审批“提速”？

毫无疑问，新药通过审批的关键因素在于 创新药物的临床价值和临床试验结果 。

早在递交上市申请前，乌帕替尼治疗AD已于2018年1月获得FDA授予的突破性治疗认定9，并于2019年12月获得英国药品和保健品管理局授予的潜力创新药物认定，其临床价值可见一斑。

而乌帕替尼全球3期大规模注册研究项目所呈现的显著结果，也为其在特应性皮炎领域的应用提供了强而有力的临床支撑，切实地满足AD患者的治疗需求。

可以说，乌帕替尼从被纳入优先审评到与实现全球同步获批，充分体现了我国监管机构将满足临床需求的进口创新药尽快带给患者的决心。

乌帕替尼针对AD的全球3期研究项目中国主要研究者、浙江大学医学院皮肤病学主任医师、国际皮肤炎症和银屑病联盟的科学委员会委员 郑敏教授 表示：“2022年1月美国FDA刚刚批准乌帕替尼缓释片治疗中重度的特应性皮炎患者。基于同一个全球3期注册研究，乌帕替尼缓释片在国内获得优先审评和加速批准。这不仅仅基本实现了全新JAK抑制剂的全球同步获批，也让中国患者能够同步获益。”

基于选择性JAK1抑制剂作用机制，乌帕替尼的临床应用前景广阔

作为目前全球医学界最有前景的靶点之一，JAK家族是一类非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，它们在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用，由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。

其中 JAK1在免疫介导的疾病的病理生理过程中发挥重要作用，这使得JAK1抑制剂有潜力治疗多种疾病 。

乌帕替尼正是由艾伯维发现和开发的一种 选择性JAK1抑制剂 。

《中国特应性诊疗指南（2020版）》 中提及乌帕替尼作为选择性JAK1抑制剂，对成人中重度特应性皮炎显示出较好疗效。从作用机制来看，乌帕替尼通过结合细胞膜受体下游的JAK1，可全面阻断与AD相关通路的信号转导，因此对AD的炎症抑制更充分10、11、12、13、14。

同时，乌帕替尼能够选择性抑制JAK1，即通过减少对其他JAK亚型的抑制，有效避免阻断其他信号通路所造成的不良反应15。得益于这一独特的作用机制，乌帕替尼 在美国和欧洲获批类风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎、特异性皮炎 等多个适应症16、17，且在长达4.5年的真实世界数据中 并未观察到新的显著安全性问题 18。

正是由于兼顾临床治疗的有效性与安全性，乌帕替尼在数种免疫介导的炎症性疾病所展现的治疗潜力使得艾伯维对乌帕替尼寄予了厚望。

据艾伯维财报，2021年乌帕替尼收入达到16.5亿美元，同比增幅超100%。此外，艾伯维还曾公开表示，预计乌帕替尼有望在2025年实现收入75亿美元。

在国内，除了刚获批的AD，乌帕替尼治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎的适应症已递交上市申请。此外，乌帕替尼在中国 治疗特应性皮炎（长期扩展研究）、银屑病关节炎（长期扩展研究）、克罗恩病、溃疡性结肠炎和中轴型脊柱关节炎 III期研究 也在进行中。

未来，乌帕替尼在免疫性疾病的应用前景将有着怎样的突破？随着乌帕替尼更多适应症的开发以及业绩兑现，被誉为“免疫之王”的艾伯维又将提交一份怎样的成绩单？新浪医药将持续关注。

参考资料 （往下滑动查看更多） ：

1、中国特应性皮炎诊疗指南(2020版). 中华皮肤科杂志 2020年 2 月第 53 卷第 2期.P81-P85.

2、Reich, Kristian et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169 – 2181. doi:10.1016/S0140-6736(21)00589-4.

3、Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 1):8–16.

4、 Guttman-Yassky, Emma et al. “Once-daily upadacitinib versus placebo in

adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials.” Lancet (London, England) vol. 397,10290 (2021): 2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.

5、Slomski A. Oral Upadacitinib Beats Subcutaneous Dupilumab for Atopic Dermatitis. JAMA. 2021;326(13):1246. doi:10.1001/jama.2021.16375.

6、 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

7、https://news.abbvie.com/news/press-releases/us-fda-approves-rinvoq-upadacitinib-to-treat-adults-and-children-12-years-and-older-with-refractory-moderate-to-severe-atopicdermatitis.htm#:~:text=January%2014%2C%202022-,U.S.%20FDA%20Approves%20RINVOQ%C2%AE%20(upadacitinib)%20to%20Treat%20Adults%20and,Moderate%20to%20Severe%20Atopic%20Dermatitis&text=NORTH%20CHICAGO%2C%20Ill.%2C%20Jan.&text=In%20these%20children%20and%20adults,to%2030%20mg%20once%20daily.

8、https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm.

9、https://shennews.abbvie.com/news/abbvies-upadacitinib-granted-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-atopic-dermatitis.htm.

10、 Cornelissen C, et al. Eur J Cell Bio 2012;91:552–66.

11、 Clark JD, et al. J Med Chem 2014;57:5023–38.

12、 Winthrop KL, et al. Nat Rev Rheumatol 2017;13:234–43.

13、 Klonowska J, et al. Int J Mol Sci 2018;19:3086.

14、 Virtanen A, et al. BioDrugs 2019;33:15–32.

15、 Parmentier JM, et al. BMC Rheumatol. 2018 Aug 28;2:23.

16、 RINVOQ® (upadacitinib) USPI, 2022.

17、 RINVOQ (upadacitinib) EU SmPC, 2022.

18、 Cohen, S., et al. Integrated Safety Profile of Upadacitinib With up to 4.5 Years of Exposure in Patients With Rheumatoid Arthritis (RA Integrated Safety Update). 2021 EULAR Congress; POS0220.

END