心力衰竭的发展是急性心肌梗塞（MI）患者长期死亡率的最有力的预测因素。预防和治疗心肌梗塞后心力衰竭（MI后HF）的临床需求未得到满足。后MI HF的临床相关猪模型是进入药物和医疗器械开发临床试验之前，最终概念验证研究的先决条件。

在这里，我们旨在描述成人哥廷根迷你猪的后MI HF的闭胸猪模型，并进行长期随访，包括串行心脏磁共振成像（CMRI），并将其与常用的Landrace猪模型进行比较。

MI是由左前冠状动脉的内侧气球遮挡引起的，在哥廷根小猪中下降冠状动脉120分钟，在兰德拉斯猪中下降90分钟，然后进行输液。CMRI分别在两个品种的基线、哥廷根小猪和兰德拉斯猪的3个月和6个月评估心脏形态和功能。

疤痕大小在两个品种中是可比的，但MI导致仅在哥廷根小猪的左心室弹出分数（LVEF）显著减少，而兰德拉斯猪没有显示LVEF的减少。右心室 （RV） 弹出分数在两个品种中都增加了， 尽管房车疤痕尺寸微不足道。与2个月时陆地猪左心室末胸（LVED）质量显著增加相比，哥廷根小猪的LVED质量仅在6个月时略有增加。

综上所述，这是哥廷根小型猪中后MI HF与兰德拉斯猪相比的第一个特征，表明哥廷根迷你猪模型反映了与人类病理学相媲美的MI后高频参数。我们的结论是，哥廷根迷你猪模型优于兰德拉斯猪模型，以研究后MI HF的发展。

尽管急性心肌梗塞（MI）死亡率不断下降，但心肌梗塞后心力衰竭（MI后HF）的发病率并没有随着时间的推移而改变 ^。 心力衰竭（HF）是MI患者死亡最有力的预测因素之一 ^。 迄今为止，输液疗法是唯一可用的治疗方案，以限制心肌梗塞的大小，并降低随后的HF ^{3，4，5 的风险。 HF和其他并发症可能发生由于输液损伤;因此，除了及时输液 6、7、8 外 ， 发展心脏保护疗法的需求仍未得到满足。许多心脏保护疗法有效，即使在大型动物模型已经描述，但只有远程缺血调理（RIC）似乎改善后MI HF的临床结果在一个小的临床试验 9。 然而，这种对RIC疗效的令人鼓舞的结果在单盲随机对照试验（CONDI-2/ERIC-PPCI）中受到质疑，该试验在欧洲33个中心进行的STEMI患者中，RIC未能改善临床结果 10。 临床前数据翻译失败的潜在原因可能是使用临床相关性低的MI后HF动物模型 。}

猪模型的心血管（病理）形态和（病理）生理学类似于人类状况：因此，它被广泛应用和接受的转化心血管研究12，13，14。 ^{用于心血管研究的猪品种属于非常多样化的国内猪（Sus scrofa国内）品种，包括大小、外观和遗传背景不同的猪 15，16。 虽然在猪身上广泛研究了MI后HF，但没有发表任何研究，目的是描述和比较MI对后MI HF在兰德拉斯猪和哥廷根小猪中的结果的影响。陆猪的密集生长速度可能影响心脏形态的不作为结果：然而，生长模式有限的哥廷根小型猪可以克服这些顾虑，并可以作为评估后MI HF的长期后续行动的可行模式。此外，关于心脏保护临床前研究中严谨性和可重复性的指南建议使用心脏磁共振成像（CMRI）作为测量猪 12 的心室功能的临床相关模型。}

为了分析对猪后MI HF的科学兴趣，我们使用以下搜索字符串在PubMed上进行了文献搜索 ：”（猪或猪或猪或猪或苏斯克罗法或微型猪或微型猪或微型猪或微型猪 猪） 和 （梗塞* 或缺血 * 或是柴姆 * 或反驳 *） 和 （心脏或卡迪 * 或肌卡 *） 和 （LAD 或左前* 或 Lcx 或左 圆周或 RCA） 和 （心力衰竭或 lvef 或弹射 – 分数或梗塞大小或梗死大小）”， 并发现猪模型的心脏缺血 / 排斥经常用于研究 MI 和后 MI HF， 但只有 17% （71 的 425 篇文章） 的研究涉及迷你猪和 7% （30 的 425 篇文章） 使用哥廷根迷你猪。只有约1%（425项研究中的5项）使用哥廷根迷你猪和临床相关协议进行长期随访（1-9个月的输液）和CMRI来分析心脏功能。少量临床相关研究突出了基础研究与临床试验之间的转化差距。因此，需要全面描述哥廷根迷你猪和兰德拉斯猪的闭胸后MI HF模型，在长期随访中反复评估左、右心室功能和使用CMRI进行解剖。在这里，我们旨在专注于两个后MI HF模型的技术可行性和临床相关性，以描述标准化和可重复的实验协议后MI HF研究，可用于评估心脏保护药物和/或医疗器械疗法。

本研究是文献中第一个使用成人哥廷根小猪描述后MI HF临床相关模型，并将形态学和心脏左右心室功能参数与青少年陆地猪的特征进行比较的研究。

在这里，我们描述了一个详细的协议，突出了急性MI诱导技术的关键步骤，以及在成人哥廷根迷你猪的闭胸模型中对MI后高频的评估。我们还描述了颅内药物管理、BARI 评分的方法，并报告了 MI 后 HF 模型中左心室和右心室心肺功能的变化。这是哥廷根小型猪中后MI HF与兰德斯猪相比的第一个特征，表明哥廷根迷你猪模型反映了与人类相当的MI后高频参数。我们的结论是，哥廷根迷你猪模型优于兰德拉斯猪，以跟进后MI HF的发展。后MI HF的临床相关猪模型是最终概念验证研究的先决条件，然后进入临床试验的大部分心血管药物和医疗器械开发项目 ^{6，7，12。 事实上，猪模型类似于人类在解剖学，生理学和生化特性，特别是在MI研究领域，因为他们开发跨壁画梗塞，由于缺乏附带灌注 14。 因此，猪模型可以作为分析心保护疗法及其机制24，25，26，27，28，29的模型。}

在这里，我们发现，尽管这两个品种的疤痕大小、死亡率和BARI得分相等，但仅在哥廷根小猪中观察到LVEF减少的左心室功能障碍。在这里，我们观察到哥廷根小猪的急性死亡率为15.4%，在随访期间没有死亡率，后者可与临床研究相媲美。事实上，对10项随机临床试验的患者级元分析发现，卡普兰-迈尔估计，心肌梗塞后，1年全因死亡率低至2.2% ³⁰ .此处报告的疤痕大小可与临床试验中的疤痕大小相媲美。在隆堡等人和斯通等人对ST-高位心肌梗塞存活的患者进行的临床试验中，左心室心肌质量的中位疤痕大小分别为9.5%和17.9% ^{30 , 31} .此外，本研究中的疤痕大小与哥廷根小猪先前出版物中报告的疤痕大小一致（12-25%） ^{32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37} 和在兰德拉斯猪 （14-18%） ^{38 , 39 , 40} .目前在兰德拉斯猪的基线LVEF上发现的数据是根据其他大型猪报告的数据 ^{13 , 41 , 42} .与健康的人类LVEF参考范围（58-61%）相比，大猪的这些值较小 ⁴³ 和基线（梗死前）值在哥廷根小猪（55-73%） ^{33 , 44 , 45} .然而，值得注意的是，大多数出版物中只报告了 LVEF 的梗死后数据或增量变化 ^{46 , 47 , 48 , 49 , 50} .根据目前的结果，先前对由45至90分钟LAD闭塞引起的后MI HF以及随后的输液或永久性LAD闭塞的研究表明，与基线（梗死前）LVEF相比，4-6周后，兰德拉斯或约克郡猪的LVEF没有减少或适度减少 ^{51 , 52 , 53} .然而，Schuleri等人比较了哥廷根小猪和约克郡猪之间的变形无作用参数，发现这两个品种在诱导MI后8周LVEF减少120至150分钟LAD闭塞-输液：然而，约克郡猪的基线LVEF值没有报告 ⁵⁴ .然而，在雌性达兰兰德拉斯猪的其他实验中，MI后不良改造是由90分钟的LAD闭塞引起的，然而，在4周的随访之后，LVEF没有报告 ⁵⁵ .与我们的发现相反，在德容等人的一项研究中，LVEF在受到开胸LAD遮挡的兰德拉斯猪中明显减少，随后进行了为期12周的随访 ⁵⁶ .这种差异可归因于缺血期（150分钟）大大延长，导致更大的梗塞大小（23.4±LV的2.1%）。在其他地方，德国兰德斯猪左侧环形（LCX）冠状动脉120分钟的闭胸闭塞导致LVEF在经过8周的重新灌注后显著减少，这表明MI的不同位置也可能影响全球左心室功能 ⁵⁷ .我们目前的发现与其他发现一致，表明在长期跟进后，哥廷根迷你猪的后MI HF中的LVEF显著减少 ^{33 , 44 , 45} .

在MI之后，哥廷根小猪LVEF的减少与临床数据显示，由于AMI ⁵⁸ 后患者的心室改造导致心脏功能障碍，LVEF的减少是一致的。总之，哥廷根小猪更好地模仿人类状况，因为梗死前的LVEF、疤痕大小、梗塞后LVEF和死亡率都与人类的这些参数相当。

在这里，我们观察到，在哥廷根迷你猪的六个月后，LVED质量增加了8%，明显高于（97%）两个月后， 兰德拉斯猪的LVED质量增加。类似的数据也由Schuleri等人在约克郡的猪身上报告，两个月后心脏重量增加了40%。相比之下，在哥廷根小猪的闭胸后MI HF的其他实验中， ^{观察到左 心室质量没有显著 变化。 因此，两个品种之间关于LVEF的差异可以归因于陆地猪的密集心脏生长速度，从而改变心脏改造。}

在临床环境中，除了LVEF外，左心室体积为 ⁵⁹ 名MI后患者的长期预后和死亡率提供了宝贵的见解。LVESV是AMI ^{60、61 后患者早晚死亡率的主要决定因素。在这里，我们已经表明，由CMRI评估的心室体积显著增加，在这两个品种。MI 后改造导致 LVESV 比哥廷根小猪的 LVEDV 明显增加，而 LVESV 和 LVEDV 的升幅在兰德拉斯猪中也以类似的速度增加。因此，仅在哥廷根小猪中，左心室弹出分数（LVEF）在3个月和6个月时显著下降，但在2个月后在兰德拉斯猪中则没有。这些结果必须谨慎地解释在兰德拉斯猪，其中增加的LVV，LVEDV和LVSV（计算为LVV和LVEDV之间的差异）更有可能与心脏质量的密集增加有关。增加的LVV和LVEDV与MI后HF 62、63、64 患者的临床数据一致。此外，在临床研究 65，66 中，左心室改造的不良被定义为LVEDV增加15%或 更多，我们 在这里发现，3个月后增加28%，在哥廷根迷你猪LVEDV6个月后增加42%，显示出临床相关的不良改造。此外，我们在这里已经表明，LAVi只在哥廷根小猪中增加，但在兰德拉斯猪中没有增加。左外星体积的增加是高频背景下的又一个关键结构改变，是 MI 67 存活患者死亡和 HF 住院的独立预测。}

右心室功能很少在后MI HF模型中研究。在这里，我们发现，正确的心室弹出分数增加，在这两个品种。虽然房车实际上没有涉及心肌坏死，但RVEF在这两个品种中显著增加，表明房车体积超载，因此留下了心室功能障碍。同样，一项记录2008年慢性收缩高频患者的临床研究表明，733名患者（37%）属于RVEF的正常右心室功能类别≥40% ⁶⁸ 。

最后，我们在这里表明，具有长期随访的成人哥廷根迷你皮格模型模拟了与人类相媲美的后MI HF的功能和形态参数。我们目前的数据还显示，陆生猪不适合评估后MI HF，主要是因为身体和心脏重量的迅速增加，不允许长期跟进和干扰后MI HF病理学的后果。陆地猪可能适合评估急性心肌梗塞的后果。目前对兰德拉斯和哥廷根小猪的闭胸梗死模型的全面描述将有助于选择最佳的大型动物模型来研究后MI HF，并开发针对这种病理学的新疗法。

目前的实验只在母猪身上进行，因此，在这些 ^模型69 中，不同性别对后MI HF的潜在影响仍然未知。根据CMRI最近关于心脏保护 ¹² 的药前研究中严格性和可重复性的相关性指南的建议，CMRI评估了HF的迹象。然而，使用CMRI成像平面的更有针对性的焦虑和更定向的序列可能会导致更好的估计左心肌容量，肺水肿。虽然我们在这项研究中没有测量后MI HF的生物标志物和组织学迹象，但这些模型适合分析任何生物标志物，因为有血浆和组织样本。由于2个品种对缺血/输液损伤的易感性不同，这里选择了不同的冠状动脉闭塞持续时间，虽然可能限制了2个模型的比较，但是，通过这种方法，我们实现了类似的梗塞大小。2个品种的后续时间不同，因为在Landsrace猪只有2个月的跟进时间可以达到由于技术原因，即体重的迅速增加，显示了Landse模型的主要限制。另一个限制是缺乏不同的危险因素和合并症，因此，目前的大型动物模型并没有完全模仿临床情况，在存在多种危险因素，包括共病和他们的药物。然而，目前没有既定的大型动物模型具有多种合并症供日常使用。由于动物伦理原因和这些研究的高成本，这些大型动物模型无法用于死亡率分析。