包括DIPNECH和类癌微小瘤。神经内分泌细胞构成肺上皮细胞的1%，正常情况下呈小簇状或单个散在分布于支气管和细支气管周的黏膜上皮内 。神经内分泌细胞增生在组织学上表现为在支气管黏膜纤毛上皮和基底膜之间神经内分泌细胞呈线状或微小结节状聚集或增生 。当神经内分泌细胞增生越过基底膜进入支气管周的间质内且病变直径不超过5 mm时称之为类癌微小瘤。除了较常见表现为梭形细胞形态之外，类癌微小瘤在组织形态和免疫表型方面与典型类癌基本相同，两者最大的区别在于病变的直径不同，如果病变直径超过5 mm即为类癌 。类癌微小瘤常伴有间质的纤维化，有时可导致邻近小气道闭塞和梗阻。

孤立性的神经内分泌细胞增生和类癌微小瘤相当常见，通常是其他肺疾病活检或切除标本中的一个偶然的组织学发现，如慢性炎症、纤维化、肺脓肿或肺结核，等等。弥漫性的神经内分泌细胞增生相对少见，大多数情况下是继发于慢性肺损伤如支气管扩张症或肺脓肿的一种反应性改变，但在罕见的情况下可发生在无基础疾病的肺组织内，此时称为DIPNECH 。有证据表明，与慢性肺损伤相关的DIPNECH通常不会进展为类癌，但DIPNECH具有进展为类癌(包括非典型类癌)的风险，因此在2015年的WHO分类中DIPNECH被视为肺NEN的一种癌前病变 。DIPNECH好发于中老年女性，临床上无症状或表现为呼吸困难和咳嗽，影像学检查通常显示气道滞留、支气管管壁增厚或多发性小结节影；肺功能检测通常为梗阻型。组织学上，DIPNECH定义为弥漫性的支气管黏膜上皮内的神经内分泌细胞增生而不伴有基底膜的突破，增生常表现为小结节状、簇状或者线状，有时可呈小的指状结构凸向支气管腔内( 图 1 )。增生的神经内分泌细胞具有圆形的中位核、纤细的颗粒状染色质以及中等量的双嗜性胞浆。小气道的上皮和平滑肌之间常见纤维化改变，当类癌微小瘤形成时常见细支气管周的纤维化增生，纤维化导致小气道梗阻、远端细支气管代偿性扩张，管腔内常见黏液栓聚集。所以DIPNECH可伴有轻度的慢性气道炎症，但缺乏严重的慢性感染如支气管扩张症、肺脓肿等

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病理医师需要注意的是，由于DIPNECH和类癌微小瘤在影像学上可表现为多发性的结节状病变，因此在组织学检查时有可能误诊为转移性肿瘤，如转移性乳腺癌、前列腺癌或者其他部位的NEN等，在评估冰冻切片时更需谨慎 。此外，类癌微小瘤需要与微小脑膜上皮样结节鉴别，两者均可表现为气道周多发的增生性结节以及短梭形或卵圆形病变细胞。与类癌微小瘤不同，微小脑膜上皮样结节一般围绕小静脉分布，不伴有间质的纤维化，常见旋涡状生长方式和核内包涵体形成，免疫组织化学染色表达脑膜上皮分化相关的标志物如上皮膜抗原和孕激素受体而不表达神经内分泌标志物和细胞角蛋白。

类癌占所有原发性肺肿瘤的将近2%，根据核分裂计数的多少和/或是否存在坏死进一步分为典型类癌和不典型类癌，典型类癌与不典型类癌的发病比例约为9:1 。类癌平均发病年龄为50~60岁，患者较小细胞肺癌和LCNEC患者发病年龄小10~20岁；典型类癌无发病年龄差别，虽然有文献报道不典型类癌以男性为主，但大多认为类癌以女性多见。临床上将近45%的典型类癌和60%的不典型类癌患者与吸烟相关。从发病部位分析，75%的类癌为中央型(支气管内)，其余25%为周围型。不典型类癌比典型类癌更多表现为周围型。周围型类癌通常无症状，中央型类癌常表现为与支气管梗阻相关症状

大体上，中央型类癌通常表现为凸出于支气管腔内表面平滑的息肉样肿物，远端支气管常见扩张和黏液栓聚集；周围型类癌一般表现为肺实质内界限清楚的球形结节，与支气管之间无解剖结构的联系。瘤体直径2~3 cm，切面灰白灰红色，质地均匀而柔软，一般无肉眼可见坏死。组织学上典型类癌与不典型类癌具有相似的结构特征，常见的包括器官样、小梁状、缎带状、岛屿状以及菊形团样排列方式( 图 2 )，少见的包括乳头状、滤泡样以及假腺样生长结构，与胃肠道NEN不同，真性腺腔结构和黏液分泌在肺类癌中罕见 ；间质内含丰富的窦状隙样血管，有时可伴明显的硬化或纤维化，偶见钙化或骨样化生；血管侵犯罕见，仅出现在不典型类癌中。瘤细胞呈多角形、大小较一致，有时可见梭形细胞或者以此为主(较常见于周围型类癌)；胞浆中等量淡嗜酸性或者双嗜性，偶尔可为透明细胞或颗粒状嗜酸性胞浆为主 ；细胞核大小较一致，圆形或卵圆形；染色质的结构和纹理则与标本的取样和固定情况有关，在手术切除标本且固定良好的情况下染色质通常为粗糙的颗粒状不伴明显的核仁，在取材和固定欠佳的情况下，染色质可表现为粗糙的颗粒状边集而伴有小核仁或为深染的结构不清的团块状。与典型类癌相比，不典型类癌肿瘤体积更大，构成细胞更丰富，较常见局灶的多形性或不规则核以及明显的核仁，但这些特征均不能作为典型类癌与不典型类癌的鉴别诊断标准。根据2015年WHO分类标准 ，诊断典型类癌需要病变直径大于0.5 cm，核分裂象小于2个/2 mm ² (相当于10个高倍镜视野)且无肿瘤性坏死；而不典型类癌的诊断标准则为在典型类癌的组织学背景下存在2~10个核分裂象/2 mm ² 和/或存在肿瘤性坏死。核分裂象的多少和是否存在坏死是区分典型类癌与不典型类癌的两个最主要标准，两个标准中满足任何一个即可诊断为不典型类癌。核分裂象应选择分裂象最活跃的区域计数，在核分裂指数介于临界值2或10附近时，需要计数三次10个高倍镜视野的核分裂象取其平均值 。核分裂象需要与标本固定不佳引起的核固缩以及细胞凋亡引起的核碎片区分 。坏死在不典型类癌中通常表现为灶性的、斑驳状的类似于乳腺癌中的粉刺样坏死( 图 3 )。

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免疫组织化学染色时，典型类癌通常弥漫表达广谱神经内分泌标志物如嗜铬素A(chromogranin A)、突触素(synaptophysin)以及CD56等，少数不典型类癌可仅局灶或部分表达上述标志物 。大多数类癌弥漫表达广谱细胞角蛋白，但将近20%的病例仅局灶表达或不表达细胞角蛋白。与肺腺癌和小细胞肺癌通常弥漫强表达甲状腺转录因子1(TTF1) 不同，仅半数左右的类癌表达TTF1，且通常为局灶或弱表达，周围型类癌与中央型类癌相比更常见表达TTF1 。此外，少数类癌可局灶表达S100，类似于副神经节瘤中见到的支持细胞S100的阳性表达模式，需要引起警惕 。50%以上的类癌(包括典型类癌与不典型类癌)可局灶或弥漫表达雌激素受体，从而导致易与转移性高分化乳腺癌的免疫组织化学鉴别诊断混淆，需要注意 。典型类癌中一般Ki-67增殖指数小于5%，在不典型类癌中通常为5%~20%，但可存在明显的重叠，特别是在小活检标本中，因此Ki-67增殖指数在肺NET分级中的作用还有待进一步明确，目前并未纳入2015年WHO分类的诊断标准中 。由于肿瘤的异质性，前述的鉴别典型类癌与不典型类癌的形态学标准在组织量有限的情况下可能并不适用。因此，在小活检标本中明确区分两者可能非常困难，此时应笼统地诊断为类癌并在备注中说明需要手术切除后才能进一步细分。由于患者预后和处理明显不同，典型类癌和不典型类癌最重要的鉴别诊断是小细胞肺癌和LCNEC。此外，具有假腺样结构和筛状结构的类癌需与普通型腺癌以及支气管黏膜下小唾液腺来源的肿瘤如腺样囊性癌等区分；梭形细胞类癌需要与胸膜孤立性纤维性肿瘤、滑膜肉瘤以及肺内A型胸腺瘤等鉴别；巢状结构为主的类癌需要与转移性前列腺癌、乳腺癌或肺原发性副节瘤等区分；以透明细胞为主的类癌需要与转移性透明细胞癌和原发性透明细胞“糖瘤”相鉴别。仔细的形态学观察再辅以适当的免疫组织化学染色通常可将类癌与上述肿瘤区分开来。器官部位特异的标志物可用于区分肺原发与转移的低级别NEN如TTF1(肺类癌和甲状腺髓样癌组织表达)、CDX2(胃肠道NEN组织表达)、PDX-1(胰腺NET组织表达)

典型类癌和不典型类癌对放疗和化疗均不敏感，一般采取手术切除治疗 。典型类癌患者预后较好，70%以上为临床Ⅰ期，10%~15%可出现局部淋巴结的转移，3%~5%出现远处转移，患者总体存活率达87%以上 。典型类癌比典型类癌更具侵袭性，40%~50%患者在诊断时即表现为局部淋巴结转移，20%左右出现远处转移，患者5年和10年存活率分别为60%和35%

小细胞肺癌是肺最常见的NEN，占80%以上肺原发NEN 。患者发病平均年龄约60岁，男女性别比约2:1，绝大多数为重度吸烟患者。临床95%以上表现为进展期疾病并伴有广泛的转移，仅约5%在影像学上表现为局限性的结节状病灶，因此绝大多数小细胞肺癌通过活检而诊断。小细胞肺癌的组织学亚分类经历了漫长的演进过程，目前主要分为两个组织学亚型：纯的小细胞肺癌和混合性小细胞肺癌。小细胞肺癌主要依靠HE染色观察瘤细胞高度特征性的核及染色质特点予以诊断，因此准确地诊断小细胞肺癌往往需要制作精良的组织学切片。2015年WHO分类 描述小细胞肺癌细胞核的特征为纤细的粉尘状染色质，不同于类癌的粗颗粒状染色质以及LCNEC的空泡状染色质，无明显的核仁，常见铸形核排列(即瘤细胞核浆比例高，胞浆稀少使得细胞核呈镶嵌状排列)以及梭形核改变(称之为燕麦细胞癌)，见 图 4 , ​ ,5。瘤组织通常弥漫成片排列，局灶显示菊形团样、巢状器官样、巢周细胞栅栏状、流水状或缎带样结构。瘤细胞胞浆稀少，边界不清，组织极易受挤压或牵拉使得肿瘤细胞有时呈“流水样”极向分布；挤压效应有时造成细胞核内释放出嗜碱性的DNA物质，常围绕血管壁呈特征性的袖套状分布，称之为“Azzopardi效应”。小细胞肺癌细胞凋亡活跃，核分裂指数高，一般60~80个/2 5 。瘤组织通常弥漫成片排列，局灶显示菊形团样、巢状器官样、巢周细胞栅栏状、流水状或缎带样结构。瘤细胞胞浆稀少，边界不清，组织极易受挤压或牵拉使得肿瘤细胞有时呈“流水样”极向分布；挤压效应有时造成细胞核内释放出嗜碱性的DNA物质，常围绕血管壁呈特征性的袖套状分布，称之为“Azzopardi效应”。小细胞肺癌细胞凋亡活跃，核分裂指数高，一般60~80个/2 mm ² ，常见融合性的地图样坏死，但是在小活检标本中小细胞肺癌的这些组织结构特点可能并不明显甚或缺如。小细胞肺癌这一称谓可能会导致病理医师在诊断时过分地关注肿瘤细胞的大小而忽视其他形态学标准，而事实上在实践中并没有可用于界定小细胞肺癌瘤细胞大小的绝对定量标准。一般而言，小细胞肺癌的瘤细胞体积接近周围2~3个淋巴细胞的大小，但有时可见稍大细胞，偶尔可见瘤巨细胞，这主要取决于评估标本的类型以及组织处理和固定的质量。在肿瘤组织取样充分(如开放活检或切除标本中)以及处理和固定较好的情况下，牵拉和挤压对肿瘤的影响较小，因而瘤细胞形态保留相对完好，其体积也相对较大 。综合上述，小细胞肺癌的组织学诊断并不仅仅取决于瘤细胞的大小，在不同的情况下需要结合其他一系列的形态学特点来综合判断。对于手术切除的标本，只要肿瘤具有典型的小细胞肺癌的结构和核的特征，即使其瘤细胞体积相对较大，也应正确地作出小细胞肺癌的诊断而不是笼统地将其称为“低分化神经内分泌癌”。混合性小细胞肺癌被定义为在组织学上由小细胞肺癌成分和非小细胞癌成分构成的肿瘤，其中后者包括大细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、梭形细胞癌以及巨细胞癌等。由于小细胞肺癌中可以允许出现少量具有神经内分泌形态的大细胞以及巨细胞癌成分，因此定义混合性小细胞肺癌—大细胞癌需要后者的成分至少超过10%，而对于诊断混合性小细胞肺癌伴有其他非小细胞癌则无上述比例限制 。在一项大宗的手术切除的肺癌标本中，Nicholson等 发现混合性小细胞肺癌占28%，其中混合性小细胞肺癌伴有大细胞癌占16%，混合性小细胞肺癌伴腺癌占9%，混合性小细胞肺癌伴鳞状细胞癌占3%。

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免疫组织化学检测常用于小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断 。角蛋白染色可以区分癌与非癌，CK7、CK20对诊断小细胞肺癌的作用不大，只有半数左右的小细胞肺癌表达CK7，仅有不到10%的小细胞肺癌表达CK20。此外，在小活检病理学标本中，小细胞肺癌常常具有特征性的核旁逗点状角蛋白染色模式，可用于与其他非小细胞肺癌的鉴别诊断。但需要注意的是，在标本严重挤压的情况下，这一表达模式可能并不存在。广谱神经内分泌标志物嗜铬素A、突触素以及CD56，三者往往需要联合检测应用于小细胞肺癌的诊断。与类癌通常强而弥漫地表达上述三个标志物不同，将近2/3的小细胞肺癌可能不表达嗜铬素A或突触素，或者仅为局灶或弱阳性表达，90%~100%的小细胞肺癌表达CD56；然而，CD56染色缺乏特异性，在评估小活检标本时要谨慎地结合适当的组织学特征联合判断。将近10%的小细胞肺癌所有神经内分泌标志物均不表达，在排除其他肿瘤的情况下，结合适当的临床背景及组织形态学特征也可诊断小细胞肺癌，因此神经内分泌标志物的表达并不是诊断小细胞肺癌的必要条件。70%~90%的小细胞肺癌表达TTF1，但是44%~80%肺外原发的小细胞癌也可表达TTF1，因此TTF1区别原发性小细胞癌与转移性小细胞癌的作用有限。小细胞肺癌显示较高的增殖活性，Ki-67增殖指数通常70%~90%，是鉴别小细胞肺癌与典型类癌和不典型类癌最有用的标志物之一，特别是在活检标本中肿瘤组织明显挤压的情况下。但是需要注意的是，化疗之后的小细胞肺癌组织增殖指数明显下降可能类似于类癌。此外，阴性染色的免疫组织化学切片可用于评估小细胞肺癌细胞核的细微特征，特别是染色质特征及核分裂计数。在TTF1及所有神经内分泌标志物均不表达的情况下，需要更多的免疫染色以排除其他小圆蓝细胞性恶性肿瘤如基底样鳞状细胞癌(p40阳性)、原始神经外胚层肿瘤(CD99阳性)、恶性黑色素瘤(S100阳性)、Merkel细胞癌(CK20核旁逗点状阳性)、淋巴瘤(淋巴细胞共同抗原以及CD20或CD3阳性)等。最后，小细胞肺癌很少发生于不吸烟的患者；如果遇到这种情况，诊断小细胞肺癌应特别谨慎，需要全面系统的免疫标志物检测，以排除淋巴瘤、黑色素瘤、类癌及胰腺NEN可能。如果证实为小细胞肺癌，需要考虑到非常罕见的混合性小细胞肺癌伴腺癌成分。越来越多的研究表明，在这些肿瘤中存在表皮生长因子受体基因突变，因此有学者提出了利用受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的可能

LCNEC在2004年WHO分类中被视为大细胞癌的一种亚型 。随着免疫组织化学检测的广泛应用，许多大细胞癌可根据免疫表型特征再分为鳞状细胞癌、腺癌或者裸表型的未分化癌 。因此，2015年WHO分类中LCNEC归入NEN范畴内

LCNEC占手术切除肺癌标本的3%，好发于老年男性的吸烟患者，高峰发病年龄为60岁，影像学表现无特异性；肿瘤大多数位于周围肺组织，平均直径3~4 cm；切面通常界限清楚，常见明显的坏死。根据2004年和2015年WHO分类的诊断标准，LCNEC通常在手术切除的标本中诊断，需要同时满足以下四个条件 ：① 肿瘤在结构上具有NEN分化的形态学特点，瘤细胞排列成器官样的巢状、栅栏状、梁状或者菊形团样结构；② 细胞学上表现为非小细胞癌特点：胞体较大，核浆比相对较低，染色质空泡状伴有明显的核仁( 图 6 ， 7 )；③ 核分裂指数至少超过10个/2 mm ² ，实际诊断中LCNEC的核分裂象一般60~80个/2 mm ² ，Ki-67增殖指数一般50%~100%，可用于小活检标本中与不典型类癌的鉴别诊断；④ 免疫组织化学染色或超微结构显示神经内分泌分化的特征，免疫组织化学检测需要表达包括嗜铬素A、突触素和CD56三个标志物在内的至少一个标志物，神经元特异性烯醇化酶标记对于证实神经内分泌分化没有意义。此外，LCNEC常见大片融合性的地图样坏死，40%~75%表达TTF1。LCNEC需要与小细胞肺癌、不典型类癌以及伴有神经内分泌分化的非小细胞肺癌鉴别。根据细胞核和染色质的特点可将LCNEC与小细胞肺癌区分开来，LCNEC核浆比例较低，染色质呈空泡状，常见明显的核仁；而小细胞肺癌核浆比例高，染色质粉尘状，一般无核仁。如前所述，在瘤细胞大小方面小细胞肺癌与LCNEC存在一定程度的重叠，因此不能作为区分两者的形态学指标。LCNEC与不典型类癌在组织结构和细胞形态上具有明显的相似性，区分两者最重要的指标为核分裂象的多少：按照定义不典型类癌不超过10个/2 mm ² ，而LCNEC核分裂数一个高倍镜视野就可达10个以上。此外，不典型类癌中的坏死一般为点灶状的粉刺样坏死，而LCNEC的坏死通常为大片的融合性坏死。在小活检标本中因为组织较少难以评估核分裂象和坏死时，Ki-67增殖指数可用于两者的区分：不典型类癌一般Ki-67增殖指数小于20%，而LCNEC一般Ki-67增殖指数超过50%。

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另外，10%~20%的无NEN形态学特征的非小细胞肺癌在免疫组织化学检测时可呈现神经内分泌标志物的表达，主要是一些低分化的腺癌和鳞状细胞癌/基底细胞样癌。这些肿瘤在细胞学特征上与LCNEC具有相似性(包括空泡状染色质以及明显的核仁)，因而容易造成鉴别诊断混淆。除了组织学上无NEN分化的结构特点(如栅栏状、缎带、菊形团结构等)，免疫组织化学染色p40/CK5/6以及Napsin A可区分鳞状细胞癌/基底细胞样癌(P40 ⁺ /CK5/6 ⁺ )和腺癌(Napsin A ⁺ )与LCNEC(P40 ^- CK5/6 ^- /NapsinA

LCNEC是一种高侵袭性的NEN，患者5年存活率20%~50% 。最近的证据表明，早期的LCNEC即使在肿瘤完全切除之后也可发生复发和转移，因此对于早期的肿瘤除了手术切除之外还需加以辅助治疗。越来越多的证据表明，以顺铂(platinum)和依托泊苷(etoposide)为主的小细胞肺癌化疗药物对进展期LCNEC的治疗同样有很好的疗效

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浙江省科技计划项目(2012C13014-3)

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