菅野美穗出生于神奈川县，家境富裕，父母都是医生，并经营着一家医院。1992年，15岁上初三的菅野美穗参加了朝日电视台综艺“樱子俱乐部”试镜，她当时作为常驻成员上节目，渐渐被观众熟识，由此出道。
1993年她第一次出演了电视剧《双胞胎教师》，除拍摄影视剧，还会接拍一些广告，但此时她仍在学习阶段，所以将更多重心放在了学习中，因此没有特别出彩的作品。
1996年主演的日剧《蜥蜴女孩》，被封为朝日电视台昔日少女漫画改编档的“月8”戏巅峰之作，菅野美穗的完美演出让这部剧收视率暴增，她也因该剧一跃成为实力派演员。
她不断突破自己的演技，挑战不同类型角色，出演不同题材的影视作品。2000年凭借日剧《请给我爱》获得日剧学院最佳女主角奖，登上日剧女王宝座的菅野美穗事业并未止步于此，同年她发行个人单曲《ZOO 〜爱をください〜》，销量突破50万张。
当红女星都是多方向发展的，在电影界她也有不错的发展，2002年出演北野武导演电影《玩偶》，该影片在全球几十个国家上映，并获得多个奖项。
2003年主演的日剧《大奥》创下日本高收视，该剧引进亚洲多个国家，菅野美穗因此剧被亚洲各国观众认识。
2007年出演的日剧《我们的教科书》和《工作狂》两次获得日剧学院赏最佳女主角奖。2009年凭借《神探奇奈》再次获日剧学院赏最佳女主角奖。2010年凭借日剧《不屈的女人》 《和恶魔契约的女人》两次获日剧学院赏最佳女主角奖。这些奖项奠定了她在日本不可撼动的女王地位。
2013年，菅野美穗嫁给了同是大咖演员的堺雅人，两人因工作认识，婚后育有两个孩子，感情稳定，是圈内让人羡慕的模范夫妻。