原标题：杀死癌细胞的第一个单抗「魔法子弹」，差点因为缺钱被埋没，如今被载入教科书
20世纪70年代，二战硝烟散尽后极速前进了几十年的化疗，在它当时的主战场之一淋巴瘤上，遇到了一个颇为棘手的难题：只使用单一药物会“加量不加效”——患者生存率上不去，单药也很难治疗疾病复发的患者[1]。
怎么突破这个瓶颈？科学家们提出了两条路子，一条是多种药物的联合化疗，药多力量大；而另一条路，就是寻找疗效更好的药物。找来找去，科学家们看回了人体自身——免疫系统产生的抗体怎么样？
物竞天择，入侵人体的抗原对抗体而言也是一种选择压力（图片来源：《科学》官网）
这想法确实有前途。人体的抗癌免疫，虽说以T细胞主导的细胞免疫为主，但著名的“免疫天择论”认为，
对癌细胞之类的外来抗原，免疫系统可以选择出最合适的抗体来应战[2]，只是B细胞产生抗体的量，不足以单独扳倒癌症
。
那么进一步利用抗体这个天然武器库，来突破化疗遭遇的抗癌瓶颈，不就是一着妙棋吗？
“天然武器库”的金钥匙
据说基础研究的进展到临床疗法的成功，往往需要17年的时间，科研成果的转化之路，只是那1%的智慧灵感还不够。想要大规模利用抗体抗癌，就要先解决抗体来源的问题。
负责生产抗体的
B细胞，在人体外实验室环境中培养的难度大，生存期还短，也不能无限分裂
。这样“娇嫩”的细胞，可满足不了大规模制备抗体的需求。于是，一个天才的点子浮现了：把癌细胞和B细胞融合到一起！
B细胞和癌细胞，仇人相见……一起干活（图片来源：维基百科）
融合后的细胞，既拥有癌细胞永生不死不断分裂，对环境适应性强的特点，又保留了B细胞产生抗体的职能
，科学家们只要加以挑选和培养，就能得到大量优质的“抗体加工厂”。
这就是大名鼎鼎的
杂交瘤（Hybridoma）技术
，它产生的抗体是由被融合的单一B细胞克隆而来，和人体内自然情况下，多个B细胞针对同一种抗原产生抗体不一样，所以被称作
单克隆抗体（Monoclonal Antibody）
。
比起从人体内直接提取的产物，单克隆抗体的纯度和重复性都要更好，而且用什么样的B细胞制备杂交瘤，是可以人为选择的。
根据不同癌细胞的抗原类型，科学家们可以挑出对应的B细胞，量身“定制抗体”
，得到最合适的产物。
就像杂交瘤需要癌细胞和B细胞一样，这个天才的创意也是分成了两部分，浮现在了两位科学家的脑海。1973年，年轻的德国人Georges J.F. Köhler走进了阿根廷教授César Milstein在瑞士巴塞尔免疫学研究所的实验室。
虽然诺奖加身，但Köhler（右）的英年早逝，确实是个遗憾啊（图片来源：《自然》官网）
Köhler一直致力于让B细胞在体外生成特异性抗体，但遭遇了B细胞培养难的问题，而Milstein则跨不过改造骨髓瘤细胞生成抗体的坎儿——两人把手头的研究一碰，发现各自手上的成果，正好是对方需要的答案[3]，于是一拍即合。
毫不夸张地说，医学史从此翻开了崭新的一页。单克隆抗体在1975年的诞生，让人类抗击癌症、自身免疫病等许多疾病时，多了一个庞大的武器库，厥功至伟的Köhler和Milstein，也在技术发明的十年后诺奖加身。
不过，
要想真正发挥单克隆抗体的威力，得把最适合抗击一种癌症的抗体，真正定制出来才行
。
一“利”降十会
要实现一种单抗一招制敌，就得找到那个癌细胞中普遍存在的抗原，用它来定制出合适的单抗。几乎在单抗制备技术获得诺奖的同一时间，攻克淋巴瘤的理想目标被锁定了——它叫CD20[4]。
听说犯人被美国警察抓到都要拍个照……（图片来源：维基百科）
CD20这个靶点，在许多种淋巴瘤细胞的表面都能找到，正常B细胞的表面也有，但造血干细胞、一部分成熟前的B细胞和浆细胞没有。
这意味着，
即使抗CD20单抗把正常B细胞和癌细胞一起大量清除，B细胞的数量也可以被成熟前的B细胞和造血干细胞补充起来，人体的免疫功能则被浆细胞维持住
[4-5]。对于一个抗癌靶点来说，这效果已经够理想了。
早在CD20的结构被彻底搞清前，就有一些大胆的医生用抗CD20单抗对淋巴瘤发起了试探性的攻击，这些单抗能杀伤一部分癌细胞，但最终都掉进了80年代早期单抗普遍遭遇的阴影当中[5]。
这阴影是什么？要解释清楚，得从杂交瘤技术本身说起。
杂交瘤技术的出现，还只是万里长征第一步
Köhler和Milstein两位大牛发明单抗制备技术时，使用的是小鼠的B细胞和骨髓瘤细胞，制备的单抗就被称作鼠源化单抗（Murine mAb）。虽说“小鼠享受的医疗比人更先进”，和人的基因相似程度也不低，但毕竟是两种生物嘛。
因此，
医学界最早研发的一系列鼠源化单抗直接用到人身上时，人体会对这种“异物”产生排异反应，引发比较明显的副作用
，再加上鼠源单抗在人体内活性降低、半衰期缩短等问题，
治疗效果大打折扣
[6]。
科学家们很快发现，导致排异反应的主要是单抗的恒定区，而不是负责识别和结合抗原的可变区。如果把恒定区换成人体内抗体的对应部分，就能让改造后的抗体与人体的产物更相似，既减少副作用，又保留结合抗原的杀伤力[6]。
通过基因重组等技术，科学界在1985年实现了这个目标，
制备出的抗体既有人的部分又有鼠的部分，因此被称作人鼠嵌合性单抗（Chimeric mAb）
。武器平台的全面升级，让抗击CD20的单抗设想，再次被提上了日程。
几年后，一种结合CD20能力更强更稳定，清除癌细胞效果更好的人-鼠嵌合单抗，被斯坦福大学淋巴瘤治疗专家Ronald Levy创办的IEDC公司开发了出来，单抗的“乳名”是IEDC-C2B8。
不过医学史上记载更多的，是它的另外两个名字：
利妥昔单抗、美罗华
。
美罗华不是第一种获批用于临床的单抗，但却比早期获批的那些成熟很多（图片来源：NCI）
除了在结合能力和稳定性上的优势，
美罗华杀伤癌细胞的不同机制也足足有四种。最主要的杀伤机制，是抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）
，也就是美罗华结合到癌细胞上后，给人体的NK细胞等免疫细胞指明杀伤目标，由它们解决掉癌细胞。
而
补体依赖细胞毒作用（CDC）
，则是美罗华的一部分与补体结合后，激活一系列由补体主导的机制，在癌细胞表面形成攻膜复合物，像古代战争的冲车攻城一样打碎细胞膜，癌细胞自然也没有活路了。
被美罗华“黏上”的
癌细胞，增殖分裂也会受限，甚至有可能直接踏进凋亡
的鬼门关，这是第三种杀伤机制。而
美罗华直接结合引发的癌细胞周期、代谢路径等等变化，也能增强化疗药物对癌细胞的杀伤力
[7]。
不过，科学界还没有彻底搞清这些杀伤机制的具体原理
四箭齐发之下，癌细胞不死也得脱层皮。但就像英雄往往需要经受波折和历练一样，美罗华的成长之路也不那么平坦。
一顿午餐救活的神药
有些往事和故事，即使是亲历者的亲口叙述，后人也难以相信。今天风起云涌炙手可热的癌症治疗领域，二十多年前却万马齐喑，死气沉沉……
但在Ronald Levy看来的确如此。他的IEDC公司虽说开发出了IEDC-C2B8这个很有潜力的单抗，然而很快遇到了一个相当俗，却又很要命的问题——没钱。
有钱试验做遍天下，无钱……招患者都寸步难行（配图来源：PNAS）
淋巴瘤并不是肺癌、肝癌之类的热门领域，即使是今天，全美国一年的发病数也不超过8万例。市场小不说，单抗抗癌当时还没走出80年代的失败阴影，Levy从曾经的华尔街大鳄座上客，慢慢变成了到处吃闭门羹的落魄者[8]。
Levy一度觉得，IEDC-C2B8的开发做不下去了。他肯定没听过中国的那句诗：山重水复疑无路，柳暗花明又一村。
在斯坦福大学的一次学术会议上，Levy遇到了一个名叫David Ebersman的药企市场部小职员，两人同坐在一张餐桌上，却对桌上其他人讨论的话题插不进嘴，于是就单独聊了起来。而巧的是，Ebersman恰好研究过这方面的课题。
Ebersman回到公司拉上了一帮同事，到Levy的实验室近距离接触研发，在有力的数据面前，被折服的一群人很快和Levy谈妥了合作开发的协议。
对了，差点忘了提这家公司的名字——基因泰克。
耳听为虚，眼见为实嘛，老道理（图片来源：基因泰克官网/斯坦福大学）
虽说后来凭借着赫赛汀、安维汀这些经典单抗成为癌症治疗的领军者，但
当时的基因泰克，连一个肿瘤学专业的人都没有
。Ebersman和Levy后来回忆时都觉得，幸好当时基因泰克的CEO“还天天看科研文献”，不然合作肯定没戏[9]。
有了合作伙伴，一切就都好办了。1994年，Levy带领的团队公布了IEDC-C2B8的首个人体临床试验数据：
15名接受单抗治疗的复发B细胞淋巴瘤患者，有6名实现了部分的缓解
[10]！
而在这种初步成功经历更大规模试验的验证，
同样交出客观缓解率接近50%的优异答卷后
[11]，1997年11月，FDA正式批准美罗华上市，用于复发或难治性惰性淋巴瘤患者[12]，这离它在Levy的实验室里诞生，也不过七年而已。
第一个适应症，只是史诗的开头，成功能不能继续下去呢？许多种淋巴瘤，比如占到全部患者三四成的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）都有CD20这个靶点，而且DLBCL患者的年龄普遍偏大，容易出现副作用，让治疗更加困难[13]。
淋巴瘤的分类，那真叫一个复杂……（图片来源：《血液》官网）
美罗华能不能攻下这块难啃的骨头呢？2002年，发表在《新英格兰医学杂志》上的LHN-98.5试验结果无疑是惊艳的：在CHOP化疗方案的基础上加用美罗华，能提升客观缓解率13%、降低患者死亡风险42%，还没有增加副作用！
美国学者开展的ECOG4494试验，也给欧洲同行们做出来的出色疗效背了书[14]，R-CHOP这个方案，很快被写进了教科书。长期随访也显示，
美罗华的优异疗效，并不只体现在客观缓解率这种相对短期的指标上
。
2年生存率，70%对57%；5年生存率，58%对45%；10年生存率，44%对28%
[15]，这些可不只是冷冰冰的数字，而是现实中无数患者在R-CHOP方案出现后，可能获得的治愈机会，和被拯救的人生。
免疫化疗方案，是R-CHOP同样常用的一种称呼（图片来源：康奈尔大学）
直到今天，R-CHOP方案仍然是权威指南推荐的DLBCL一线治疗选择，而搭配其它药物的二线方案更是为数众多
[16]，美罗华经典的魅力尽显无疑。在套细胞淋巴瘤等其它非霍奇金淋巴瘤的治疗中，也能找到美罗华的身影。
这还不是征程的终点。从慢性淋巴细胞白血病（CLL）到类风湿关节炎，再到罕见病当中的韦格纳氏肉芽肿、显微镜下多血管炎[17]……美罗华的跨界，一次又一次斩获成功，还不算一些在临床试验中收效，但尚未获批的疾病[18]。
在治疗了数以百万计的患者后，全世界第一种抗癌单抗，在二十九岁，“风华正茂的年纪”，还会书写怎样的传奇呢？全新的病种，还是与免疫治疗、CAR-T之类新锐势力的合作？奇点糕觉得，拭目以待新的篇章就好啦。
参考资料：
1.Armitage J O. Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 1993, 328(14): 1023-1030.
2.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1984/press-release/
3.Alkan S S. Monoclonal antibodies: the story of a discovery that revolutionized science and medicine[J]. Nature Reviews Immunology, 2004, 4(2): 153.
4.Tedder T F, Streuli M, Schlossman S F, et al. Isolation and structure of a cDNA encoding the B1 (CD20) cell-surface antigen of human B lymphocytes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1988, 85(1): 208-212.
5.Maloney D G, Liles T M, Czerwinski D K, et al. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma[J]. Blood, 1994, 84(8): 2457-2466.
6.Nissim A, Chernajovsky Y. Historical development of monoclonal antibody therapeutics[M]//Therapeutic Antibodies. Springer, Berlin, Heidelberg, 2008: 3-18.
7.Maloney D G, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance[C]//Seminars in oncology. WB Saunders, 2002, 29(1): 2-9.
8.https://www.economist.com/technology-quarterly/2002/12/12/a-drug-of-ones-own
9.https://www.gene.com/stories/the-lunch
10.McLaughlin P, Grillo-Lopez A J, Link B K, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program[J]. Journal of Clinical Oncology, 1998, 16(8): 2825-2833.
11.https://www.gene.com/media/press-releases/4838/1997-11-26/first-new-drug-for-non-hodgkins-lymphoma
12.Coiffier B, Lepage E, Brière J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 346(4): 235-242.
13.Habermann T M, Weller E A, Morrison V A, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(19): 3121-3127.
14.Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood, 2010, 116(12): 2040-2045.
15.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, B-Cell Lymphomas, Version 2.2019.
16.https://www.rxlist.com/rituxan-drug.htm
17.Salles G, Barrett M, Foà R, et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: a review of 20 years of clinical experience[J]. Advances in therapy, 2017, 34(10): 2232-2273.
18.Miller R A, Maloney D G, Warnke R, et al. Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotype antibody[J]. New England Journal of Medicine, 1982, 306(9): 517-522.
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