“最好” 的PD-1能否拯救TIGIT？

过去一年，在TIGIT这个靶点上，翻过的跟头实属有点多。去年5月，罗氏作为TIGIT领域的先锋兵，在TIGIT+PD-L1+化疗在非小细胞肺癌的3期临床失败。接着12月底，吉利德公布的TIGIT、PD-1联合疗法针对非小细胞癌的2期临床数据与罗氏此前公布的数据高度相似，这也让外界对此疗法的未来担忧，吉利德合作伙伴Arcus股价大跌。今年3月，默沙东宣布，其PD-1+TIGIT复合制剂治疗转移性复发性非小细胞肺癌的2期临床结果，效果甚至不如对照组化疗单独治疗的效果。接连的失败也让各大药企不再愿意在TIGIT上继续投入，BMS直接表示放弃TIGIT抑制剂的临床试验；诺华直接不开展计划中的TIGIT治疗实体瘤的3期临床试验。不过仍有药企愿意赌上一把，再试着抢救一下TIGIT的未来。

“最好”+“非凡”

半年前，一项出人意料但未被关注的临床试验的结果公布，GSK宣布其PD-1单抗Jemperli联合化疗头对头比较Keytruda联合化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床成功。结果显示，Jemperli在ORR上大幅度领先K药。在PD-L1 TPS≥1%的患者中，Jemperli与K药相比，ORR分别为59%和39%；在PD-L1 TPS 1~49%的患者中，ORR分别为50%和34%；在PD-L1 TPS≥50%的患者中，ORR分别为74%和48%。

尽管此头对头临床试验并非为了表现出优越性而设计的，但差异是惊人的。GSK Jemperli优异的结果也让另外一家小药企充满了自信。与GSK进行合作的比利时的药企Iteos宣布关于TIGIT的研发远远没有结束。根据Iteos公布2022年财报，其正努力将TIGIT单抗EOS-448与葛兰素史克的 PD-1抑制剂Jemperli 联合疗法推进三期，此项目最近被命名为belrestaug。Iteos的CEO Michel Detheux在一次采访中表示:“我们的PD-1是所有同类中最好的PD-1之一，我们的Tigit也是最为与众不同的。”不过作为主动方的GSK或许对TIGIT项目没有那么强的动力。自2021年GSK和Iteos联手以来，TIGIT的临床一直迟迟没有推进。反观其他TIGIT的竞争对手开展了16项关键研究；罗氏(Roche)和默克(Merck)也大幅扩大了它们的临床项目。雪上加霜的是，此前GSK的肿瘤学战略的首席科学官Hal Barron一直致力于推动与Iteos合作的TIGIT项目，不过他在去年便拂衣而去，代替他的是Tony Wood。而后根据路透社的报道，GSK开始“逐渐弱化”肿瘤业务。未来GSK能否如约启动Joperli与TIGIT犹未可知。Iteos不相信TIGIT作为一种机制已经失败的看法，当然，关于Iteos /GSK是同类最佳的说法都为时尚早，还需待临床检验。

未来前景

分析一下此前公布的TIGIT的临床数据，或许我们能略微预测下GSK的PD-1联合Iteos的TIGIT的结果。罗氏在2020年的首个TIGIT临床试验中，TIGIT单药治疗的24例患者总响应率为0。于是罗氏尝试推进TIGIT联合PD-1的临床试验，在2期中联合治疗的客观缓解率（ORR）几乎翻倍（31.3% vs 16.2%），PFS也提升了近50%（5.4个月 vs 3.6个月）。但在3期临床中，TIGIT+PD-1+化疗与PD-1和化疗的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）无明显差别。在吉利德的TIGIT2期临床试验中，与单药治疗相比，二联用药和三联用药组的中位PFS和6个月PFS均有临床意义的改善，三组中位PFS分别为12个月、10.9个月和5.4个月，二联用药组的疾病进展或死亡风险降低了45%，三联用药组降低了35%。但临床试验中的对照组PD-1抗体Zimberelimab的表现严重逊于默沙东的Keytruda，PFS仅为5.4个月，ORR为27%。而Keytruda的PFS分别为6.9个月和10.3个月，ORR分别为39%和45%。另外与此前罗氏的联合试验相比，双联组的ORR和PFS整体偏低（69%：41%、16.6月：12月）。最后默沙东的PD-1+TIGIT 2期临床结果里并未透露主要数据，表示未达到主要终点，联用治疗效果不如对照组化疗单独治疗的效果。稍微概括一下，罗氏的TIGIT似乎效果很差，而PD-L1效果良好。相反，吉利德/Arcus有一个较为“活跃”的TIGIT，但PD-1的选择似乎差强人意。默沙东的PD-1肯定是以上三家最好的，但也是唯一联合TIGIT2期试验中失败的。在GSK这，即使是Jemperli能够头对头击败K药，但在与联用TIGIT治疗这一领域中能否成功依旧不容乐观。

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