制剂中试放大和技术转移要点分析（底喷包衣工序）

技术转移就是将药品的知识、技术以及相关的工艺过程从研发转移到生产的过程，证明商业化生产的可行性。为商业化生产确定最终的工艺策略。
接上一篇文介绍了压片工序的中试放大转移要点以后，本文来分析介绍一下固体制剂中的流化床底喷微丸衣中试放大的关键点。流化床底喷微丸包衣（Wurster 系统）包衣设备微丸上药部分的结构从下而上依次是气流分布板、导流筒、喷枪、流化室（干燥室）。在进气的时候这个导流筒内的物料通过气流带动向上走，上升到一定高度，再下降，喷枪在自下而上向上喷雾，将处于腾空状态的微丸喷上包衣，再下落过程中，微丸接触热空气在下降到底部之前完成干燥，循环往复这个过程，从而完成增重。流化床底喷包衣基本上就利用是这样一个状态，喷出来的雾滴，很快的粘附在颗粒的表面，铺展成膜，在微丸表面形成包衣层，一般来说流休床底喷包衣常用于微丸，但对于颗粒也是可以的，比如掩味剂或者缓释等。

工艺中对于流化床的一个主要的工艺参数就是进风温度、物料温度和进风的露点，也就是进风的湿度，雾化压力。这几个参数是跟批量没有关系的，在放大过程中可以保持不变。
其它的参数是根据参数放大的策略来进行调整的，第一个放大参数策略就是放大后的流化床的几何结构和物料的装填水平要相近，第二个就是相同的气流线速度，也就是空气流量和筒底的截面积，这个比值要保持一致，第三个就是相同的干燥效率，喷液速率和进风风量的比值要保持一致。第四个就是相同的液滴大小，喷液速率和雾化的气量比值保持一致。还有就是小试放大过程中物料的温度要保持一致，如果有在线检测的话就可以监测这个工艺过程中物料水分的变化。
参数放大时不可避免的问题，放大后流化床的体积放大了，颗粒的运行轨迹增加了，进风风量也增加了，所以说颗粒间的碰撞摩擦还有颗粒与容器的碰撞摩擦还有颗粒下落的这个高度都是增加的，所以颗粒的粒度在放大的过程中，颗粒粒度会减小，比表面积增加，在相同的增重衣膜下，包衣膜的覆盖率会下降，溶出会增加。所以针对这样的情况，需要适当降低进风风量和雾化压力，比如进风量在倍比放大时要增加5倍的话，可以调整到增加4.5倍。对于喷液速率也是同样的道理，在应增加5倍时，可以调整到4.5倍，或4倍。雾化压力适当的降低增大液滴，来减少颗粒的磨损。
还有其它需要关注的点是进风湿度的变化，通常是引起批间差异的一个重要原因，所以一般在包衣时要把包衣机新风除湿和加湿这两个模块用上，保持进风湿度可控。还有就是喷枪的调试也非常关键，在做底喷包衣之前，喷枪一定要是一个连续喷雾的状态，不能有脉冲。在放大后包衣效率会增加，颗粒的堆密度也会增加，孔隙率会降低，所以基于这一点可能要考虑一下放大之后，包衣增重是不是需要做一些调整。
总结：中试放大时要充分了解处方工艺开发过程和知识，了解CMA和CPP/CQA的关系，然后基于风险评估在放大前考虑可能出现的问题，进行提前预防并制定措施，中试放大过程可以说肯定会遇到问题，在中试放大遇到问题的时候我们可以快速的找到原因所在，然后解决问题，尽量能够摸出工艺的最大边界，然后生产效率还可以比较高，生产成功率比较高，生产中偏差就会比较少。