3. 讨论

新月体型IgA肾病属于IgA肾病中的罕见类型，发病率低，临床进展凶险，尤其是病理上50%以上新月体同时合并有临床上肾功能快速进展的患者，往往在短时间内进展至终末期肾病，即使按照KDIGO国际临床实践指南推荐的强化免疫抑制治疗方案，患者预后仍然很差，超过一半的患者在3年内进入ESKD ^{[ 3 ]} 。因此对于新月体型IgA肾病需要积极探索新的治疗策略。基于以往个案报道，以及本课题组既往小样本( n =12)单中心研究，发现血浆置换治疗可以显著降低患者发生肾衰的风险 ^{[ 10 ]} ，但是这些结果仍然有待于进一步大样本研究证实。本研究建立了多中心新月体型IgA肾病队列，其中共有37例新月体型IgA肾病伴AKD患者接受了血浆置换治疗，这也是迄今为止见到的最大样本量的血浆置换治疗的队列，结果显示血浆置换治疗并不能减少患者肾衰的风险，同时本研究采用倾向性评分匹配减少组间差异后，结果显示血浆置换并没有降低新月体型IgA肾病ESKD及病化率，因此本研究结果不支持对于新月体型IgA肾病在强化免疫抑制治疗基础上进一步加用血浆置换治疗。

关于IgA肾病发病机制近年来有很大进展，其中涉及该病发生进展的是两个关键因素，首先是在患者体内存在糖基化缺陷的IgA1水平的升高，导致容易聚合成多聚复合物，从而容易在肾沉积 ^{[ 12 ]} ；其次是肾沉积的多聚IgA1可以通过导致旁路和凝集素途径补体活化造成肾的损伤，而本课题组既往研究也显示IgA1铰链区O糖数目的下降与肾病理上新月体比例相关 ^{[ 13 ]} ，基于此采用血浆置换有效地清除致病性IgA可能有助于新月体型IgA肾病肾功能的恢复。本课题组既往研究12例患者观察也发现血浆置换可以显著降低循环IgA1水平，并且减轻循环及尿液补体激活的程度，并减少了患者肾衰发生率 ^{[ 13 ]} 。既往有关描述血浆置换治疗新月体型IgA肾病疗效的研究结果并不一致。日本学者曾报道过两名被诊断为新月体型IgA肾病且短期内肾功能迅速下降的男孩通过血浆置换疗法使其肾成功获救 ^{[ 9 , 14 ]} 。Coppo等 ^{[ 15 ]} 描述了5例用血浆置换治疗的进行性进展的IgA肾病患者，发现在3例活动性新月体形成患者中，血浆置换延迟了疾病进展，但在晚期硬化病变患者中，血浆置换疗法并没有延迟疾病进展。值得注意的是，其他早期的病例都得出类似结论，血浆置换治疗只会在一定程度上减缓肾功能恶化，延迟透析依赖的时间 ^{[ 16 ]} 。然而，这些研究均是基于少数病例的个案报道，而本研究基于9家医院的较大样本数据分析后，发现在免疫抑制治疗基础上联合血浆置换并不能减少肾衰风险。

目前研究已经充分证实了血浆置换对于重型的Ⅲ型新月体肾炎、Ⅰ型新月体肾炎可以显著减少患者肾衰风险，血浆置换已被相应临床实践指南所采纳。基于前期小样本的个例报道，以及本课题组既往研究发表的关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病分析结果，美国血液净化学会2019年指南建议应用血浆置换疗法治疗新月体型IgA肾病 ^{[ 11 ]} 。本研究在课题组前期研究分析基础上进一步扩大样本量，并未证实血浆置换对新月体型IgA肾病治疗的有效性。本课题组既往研究更为关注患者临床进展速度，纳入患者血肌酐水平更高(血浆置换组平均血肌酐705 μmol/L)，未严格限定新月体比例大于50%，尚不能有效规避单中心的研究偏倚 ^{[ 10 ]} 。本研究兼顾新月体比例大于50%且临床上伴有AKD两方面因素考虑，采用多中心设计分析，扩大了研究样本量，相比而言接受血浆患者肌酐水平较前稍低(血浆置换组中位血肌酐352.8 μmol/L)。遗憾的是，目前国际上尚未见关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病随机对照临床报道。来自本中心前瞻性队列研究分析结果提示，超50%新月体形成的IgA肾病患者仅占总IgA肾病患者人群2.8%(另文发表)，而在其中临床上满足快速进展的患者数量则更少。可以预见的是，开展关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的随机对照临床试验将面临患者人数上的困难。本研究提示血浆置换并不能改善新月体型IgA肾病患者的短期和长期预后，这一研究发现可能有助于未来临床实践指南的修订。

本研究联合国内多家医院建立了针对于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的队列，是目前国际上已知样本量最大的关于血浆置换治疗新月体型IgA肾病的研究。本研究通过多中心试验设计，一定程度上减少了单中心治疗方案上的偏倚。研究的主要不足在于并非采取随机对照试验研究设计，虽然组间差异通过采取倾向性评分匹配方法在很大程度上得以减少，但尚无法完全消除混杂因素对结果可能产生的干扰。本研究提示未来对于新月体型IgA肾病仍然需要积极探索新的治疗策略。新近的研究显示补体过度激活在IgA肾病新月体形成中发挥了重要作用 ^{[ 17 ]} ，而基于补体阻断治疗的个例报道也显示该治疗策略可能有助于新月体IgA肾病肾功能的恢复 ^{[ 18 - 20 ]} ，随着有关凝集素途径补体阻断剂纳索利单抗(narsoplimab) ^{[ 21 ]} ，以及旁路途径补体阻断剂LNP023 (iptacopan) Ⅲ期临床试验的完成，有望对于不同类型患者提供有效治疗。

综上所述，本研究通过大样本多中心回顾性队列研究发现，在常规强化免疫抑制治疗的基础上加用血浆置换治疗并不能进一步改善新月体型IgA肾病预后，因此，对于新月体型IgA肾病患者，基于现有的证据本研究并不推荐在积极免疫抑制治疗基础上进一步联合血浆置换治疗，对于新月体型IgA肾病仍然需要积极探索其发生机制，以期待新的治疗策略。

Biography

Funding Statement

国家自然科学基金(81322009、81270795)、首都临床特色应用研究(Z161100000516005)

Funding Statement

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81322009, 81270795) and the Clinical Characteristic Applied Research Fund of Capital (Z161100000516005)

References