“羟氯喹神话”从哪里开始？又如何破灭？

原创 界弟 医学界

历时4个月的大讨论，谁制造了氯喹的"神话"？

“上帝是巴西人，治愈的方法就在这里，羟氯喹对各种疾病都有效。”3月下旬，当巴西总统杰尔·博索纳罗(Jair Bolsonaro)对他的支持者大声疾呼氯喹对新冠病毒病（COVID-19）的功效时，这个药正是全世界的焦点，甚至是治愈的希望所在。

大力鼓吹氯喹类药物疗效的，首先是美国总统特朗普。博索纳罗表示，他关注到特朗普亲自服药的消息，并为自己93岁的母亲留了一盒羟氯喹，以备不时之需。

5月底，美国向巴西提供了200万片羟氯喹，用于抗击新冠病毒。但实际上，医疗专家一直在对该药的相关风险提出警告。

如今，氯喹/羟氯喹治疗COVID-19的希望已经基本宣告破灭。6月中旬之后的短短几天，世界卫生组织、各国政府、疾控中心、药企等接连宣布停止氯喹和羟氯喹的临床试验。

6月15日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，撤销氯喹和羟氯喹治疗部分新冠患者的紧急使用授权，原因是治疗效果不佳且副作用较大。

FDA在声明中说，根据对紧急使用授权和科学数据的分析，该局认为氯喹和羟氯喹对治疗新冠病毒效果不大。同时，药物会造成严重心脏不良反应及其他潜在副作用，使用药物的已知和潜在风险已超过其已知和潜在的益处。

这场持续4个月之久的争论，在官方层面算是有了一个结局。

全球抗疫过程中，这场异常的热闹是如何掀起的？关于氯喹和羟氯喹的争论已经不仅仅局限于一种药物的安全性和有效性。4个月前，刚刚被提名为新冠治疗的潜力药物时，氯喹和羟氯喹还带着“当今老药新用的典型代表”的光环；4个月后，它们就成为全球抗疫中，科学的专业性遭受侵蚀的最新反面教材。

“神话”从哪里开始

氯喹正式进入公众视野是在2月中旬。当时，国内疫情严峻，磷酸氯喹被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》，用作抗病毒药物。诊疗方案建议，成人用药量为500mg，每天2次，疗程不超过10天。

4月初，羟氯喹经由美国总统特朗普推荐，成为舆论热点时，《新华每日电讯》刊发《治疗新冠肺炎，抗疟老药派上新用场》的报道称，“在此次席卷全球的新冠肺炎疫情之中，中国科学家率先提出了将氯喹用于治疗新冠肺炎患者的设想。”

根据这篇报道，国内首次提出用氯喹治疗新冠肺炎的医生是中山大学附属孙逸仙医院呼吸内科主任江山平。非典之后，江山平曾关注到比利时鲁汶大学的一篇论文，这篇论文提出氯喹能够抑制SARS病毒。

1月27日，在广州再生医学与健康广东省实验室主任徐涛院士主持的紧急科技攻关会议上，氯喹用于治疗新冠肺炎的设想被提了出来，得到了政府部门和医院的支持，决定在中山大学附属第五医院开展临床试验。这家医院在进行了10个病例的临床试验后，向卫生部门通报了成果。报道提到，“在服用磷酸氯喹治疗后，这10个病例核酸检测平均转阴时间为6.1天，证明了氯喹对治疗新冠肺炎的疗效。”

在国外，氯喹的羟化物羟氯喹引起关注，同样是因为一项小规模的临床研究。

3月20日,《国际抗菌剂杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents）发表了一篇临床研究报告，该研究由来自法国马赛地中海大学的传染病学家迪迪埃·拉乌尔（Didier Raoult）主导，共纳入36名新冠确诊患者。

论文截图

在这些患者中，20人接受了羟氯喹(每日600毫克)，16人的对照组未接受任何药物治疗。在接受羟氯喹治疗的患者中，6人在6天之内还接受了阿奇霉素(第1天500毫克，第2～5天250毫克)作为细菌二次感染的预防性用药。结果显示，70% 使用羟氯喹的患者 和 12.5% 的对照组都达到了病毒学清除率。所有接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的患者都清除了病毒，而单独接受羟氯喹治疗的患者只有57.1% 清除了病毒。

研究者据此认为，羟氯喹治疗COVID-19有显著效果，合并使用阿奇霉素效果更佳。

可是，这项临床研究后来被科学界评价为“有严重缺陷”。临床试验的黄金标准是随机、双盲、对照(RCT)，法国羟氯喹的研究并没有遵循这些原则。但是比以上缺陷更重要的是，研究人员以自己的方式有选择性的评价和报告了研究结果。

这项研究最初实际纳入了42名患者，其中3人被转到重症监护室，1人死亡，1人离开医院，还有1人因为恶心而停止接受治疗，这6人都属于“治疗组”，但他们的治疗结果最终并未被计算在内。

然而，和抗病毒药物瑞德西韦相比，羟氯喹背后的专家团队似乎更感兴趣的是，将这种药物作为一种治疗手段进行宣传，而不是研究这种药物是否真的有效。

作为法国羟氯喹研究论文的作者之一，拉乌尔在二月下旬开始临床试验之前，就在社交媒体上宣传用氯喹治疗COVID-19患者，其宣传视频在 Facebook 上的点击量超过了25万。

拉乌尔宣传氯喹治疗COVID-19患者

拉乌尔还找到了一个敬业、高效的英语公关——律师格雷戈里·里加诺(Gregory Rigano)。里加诺曾上过福克斯电视新闻，并被错误地贴上了斯坦福医学院“顾问”的标签。

里加诺与区块链投资者詹姆斯·托达罗(James Todaro)一起写了一份谷歌文件，推广氯喹的使用。托达罗获得了哥伦比亚大学的医学学位，但他似乎并不真正从事医疗工作。该文件最初还列出了第三位合著者，是一位退休的生物化学家，但是当媒体联系他时，他声称对此事一无所知。

这份格式看起来像是科学论文的谷歌文件在硅谷的精英中找到了读者。一些有影响力的投资者分享了它。更关键的是，3月16日，硅谷“精英中的精英”、拥有3300万粉丝的特斯拉总裁埃隆·马斯克(Elon Musk)在推特上转发了这份文件的链接。

埃隆·马斯克（Elon Musk）的推特

数日后的3月20日，福克斯新闻（Fox News）在黄金时段对法国的羟氯喹研究进行了报道，新闻主播塔克·卡尔森（Tucker Carlson）对着渴望一种治疗方法的观众说，研究结果表明，羟氯喹和阿奇霉素联合使用，“对冠状病毒的治愈率为100%。”

4月3日，法国羟氯喹研究首次在网上发表两周后，出版《国际抗菌剂杂志》的国际抗菌化学疗法协会在一份声明中表示，该协会董事会“认为这篇文章不符合协会的预期标准，特别是缺乏对纳入标准和确保患者安全的患者分流的更好解释。”

然而，早在科学界做出回应之前，经过一系列的公关宣传，在福克斯新闻和风头正劲的埃隆·马斯克的“助威”下，这项研究的结果已经引发了一波声势浩大的信息传播，尤其是，它传到了总统特朗普的耳朵里。

谁改变了游戏规则

3月21日，福克斯新闻报道的第二天，它的忠实观众特朗普就开始在推特上大肆宣传“羟氯喹和阿奇霉素”的药物组合。特朗普引用了法国的羟氯喹研究，称该组合是“药物史上最有可能改变游戏规则的药物之一。”

在推特中，特朗普还不忘督促FDA，“尽快批准抗疟药（antimalarial）用于COVID-19患者治疗”。

此后在白宫简报会上，特朗普多次称氯喹可能是“改变游戏规则”的神药。4月4日，他更是敦促担心感染新冠的美国人服用羟氯喹。

“你有什么可损失的？你有什么可损失的呢？吃吧！”他说。

特朗普对羟氯喹的推广在争议中持续了两个多月，在5月18日在白宫记者会上，他突然宣布为了预防新冠病毒，自己也服用了羟氯喹，用量为一天一片，且已服药一周半左右。

作为世界第一强国的总统，特朗普冒昧地打破科学的专业边界，赤裸裸地吹捧一种药物，这种情况在美国并不常见。但是历史上，并非没有国家元首在大流行期间传播错误信息的先例。

最近的一个悲剧性例子发生在南非。南非前总统塔博·姆贝基(Thabo Mbeki)奉行艾滋病病毒否认主义，他拒绝为本国公民提供逆转录抗病毒药物，转而推广甜菜根汁和大蒜等营养疗法。哈佛大学公共卫生学院的研究人员估计，姆贝基政策导致的死亡人数大约为33万人。

但是甜菜根汁和氯喹的情况并不完全相同，因为氯喹有一种“似是而非的机制”来对抗新型冠状病毒，而甜菜根汁从未做到这一点。

“似是而非的机制”指的是，近年来学术界对氯喹多种免疫调节和抗炎活性的探索和研究。实际上，近年来被推上“神坛”的多个药物——阿司匹林、二甲双胍、他汀类药物，都和它们抗炎作用机制的发现有关。

关于氯喹最新研究的综述论文中，“氯喹/羟氯喹通过抑制胞内细菌生长、促炎因子释放、促炎信号通路活化发挥抗炎作用”的论述随处可见。实际上，正是因为这些机制的发现，早期作为抗疟药的羟氯喹，近年来在美国被批准用于预防或治疗系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。

“羟氯喹作为经典老药，临床应用时间较长，不良反应明确，同时具有多种免疫调节和抗炎活性，因此，近年来，其在抗血小板、代谢和抗肿瘤的疗效被不断发现。”今年5月刚刚发表在《上海医药》的研究综述论文《羟氯喹临床研究最新进展》指出。

羟氯喹/路透社

而对新冠病毒的研究发现，COVID-19重症患者会发展为严重的炎症性呼吸道疾病，主要是由宿主的免疫反应引起的。“氯喹和羟氯喹在体外对SARS-CoV、 SARS-CoV-2和其他病毒具有抗病毒活性，其机制尚不完全清楚，但包括提高细胞核内体的 pH 值，降低病毒进入、复制和感染的效率，干扰病毒细胞受体的糖基化。此外，药物似乎还能减少宿主细胞自噬。”4月24日，《新英格兰医学杂志·期刊荟萃》（NEJM Journal Watch) 在一篇针对氯喹/羟氯喹的述评文章中指出，正是鉴于这些明显的抗病毒和免疫调节作用，科学家们一度认为，氯喹/羟氯喹治疗新冠似乎很有前途。

而且，在大流行期间研发药物，“老药新用”是最效率的途径。已经挺过重重关卡考验的老药至少可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件，有望加速新药发现的进程。但值得注意的是，在之前的基孔肯雅热、登革热和流感疫情中，氯喹/羟氯喹的体外抗病毒效果并没有转化为临床效益。

尽管如此，在法国羟氯喹研究发表的8天后，3月28日，FDA 签发了一项紧急使用授权，允许磷酸氯喹（下称氯喹）和硫酸羟氯喹（下称羟氯喹）用于COVID-19患者治疗。

FDA的这一授权此后受到了广泛的批评。科学界普遍认为FDA的这一做法“说不通”“很不寻常”。

上述《新英格兰医学杂志·期刊荟萃》的综述文章就直接了当地批评了FDA：“FDA批准氯喹/羟氯喹用于COVID-19患者的治疗，是在对一个小型非随机研究进行了广泛宣传之后。”文章写道，“这些研究的结果并不令人信服：在一项未经优化设计且可能存在偏见的研究中，药物给患者带来的影响纯粹是微生物学的，而不是临床的。”

该文提醒，“COVID-19 大流行正在挑战美国缓慢但是高度管制的药物审批程序。”

在药物审批上，FDA一向以严谨、非常重视临床数据而为人称道，但这次，面对一场带来太多不确定性和恐惧的大流行病，FDA也改变了该机构一直秉承的游戏规则。

科学与政治的拉锯战

自从特朗普开始卖力地宣传羟氯喹后，美国舆论就陷入了漫长的政客鼓吹与专家警告互相撕扯的拉锯战。

早在3月19日，特朗普就在白宫新闻简报会上表示，抗疟疾药物氯喹已被FDA批准用于治疗COVID-19，该说法随即遭到FDA否认。其表示，当前没有经FDA批准的、用以治疗或预防COVID-19的疗法或药物。

在特朗普称羟氯喹能够“改变游戏规则”的第二天，可能是眼下美国最有名的传染病学家安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士在媒体上表示，断言该药是否安全，尚为时过早。

特普朗一次次地推广羟氯喹，福奇则反复警告，“没有确凿的证据支持使用这种药物”。3月24日，当被问及是否应该考虑将氯喹作为一种治疗COVID-19的方法时，他再一次表示，“答案是否定的。”

传染病学家安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士/ 纽约时报

特朗普与政府公共卫生专家之间的紧张关系早已不是秘密。因为羟氯喹产生的冲突，甚至直接导致卫生与公共服务部生物医学高级研究与发展局局长Rick Bright博士的突然离职。

Rick Bright向《纽约时报》发了一份措辞严厉的声明，声明中，他抨击了卫生部门的领导层，称他被迫将资金投向羟氯喹——这种“有政治关系的人推销的潜在危险药物”。“我之所以说出来，是因为要对抗这种致命的病毒，带头的必须是科学，而不是政治或任人唯亲。”Rick Bright写道。

白宫给NIH、CDC和FDA等专业机构施加的压力，以及特朗普和生产氯喹/羟氯喹药企之间的经济利益关系，此后成为了美国媒体关注的焦点。

《纽约时报》报道称，特朗普在赛诺菲拥有“一点个人经济利益”，赛诺菲是生产羟氯喹的药企之一。之后，媒体们挖出，特朗普的部分收入来自三家家族信托公司，这些信托基金部分投资了共同基金，而共同基金部分投资了生产羟氯喹的药企。

然而，媒体并没有找到利益链条的确凿证据。实际上，作为一种仿制药，任何有资质的公司都可以获得 FDA 的批准生产羟氯喹。“由于特朗普在赛诺菲和其他制药公司的经济利益是间接的、微不足道的，同时因为羟氯喹是一种容易生产的仿制药，不大可能带来利润，特朗普推广这种药物可能带来潜在经济利益，这种说法‘大部分是错误的’。”著名的事实核查网站Snopes给出了以上结论。

但是，对于总统亲自推广一种疗效未经验证的药物，科学家们依然在表达普遍的担忧。加州大学旧金山分校医学院主任Robert Wachter告诉《连线》杂志，“假设美国总统从来没有在公开场合提到过这种药物，也从来没有吹嘘过它的潜在益处，FDA会签发紧急使用授权吗？”他自问自答道，“我猜不会。”

3月，冠状病毒工作组简报会上，美国FDA局长斯蒂芬 · 哈恩博士(Dr. Stephen Hahn)和特朗普/纽约时报

特朗普的“存在感”并不止于对FDA的影响。早在3月19日晚他第一次在白宫记者会上推广羟氯喹时，首次处方的人数就飙升至平日平均水平的46倍以上，达到了最高值，数以万计的首次处方涌入了美国的零售药店。

两个月后的5月19日，当特朗普宣布他已经服用羟氯喹一周半的时间，关于特朗普和羟氯喹的争论再度白热化，但是处方只上升到平均值的2.8倍左右。

3月中旬，眼看着死亡人数攀升，股市暴跌，特朗普极度渴望一个好消息。此时，他不管不顾地抓住了福克斯新闻有关“新冠患者服用羟氯喹后100%康复”的报道。后来，当新的临床研究逐渐披露，羟氯喹治疗COVID-19患者的潜在风险大于潜在效益后，特朗普已经不再谈论这种药。

在这场席卷全球的大流行病中，在一个充斥着普遍的不确定性、恐惧、媒体分裂和极端党派偏见的全球信息生态系统中，羟氯喹走上“神坛”的故事，是一个现代医药科学受到政治因素“冒犯”的新案例。

另一方面，这也是一个和医学本身一样古老的故事。在古罗马，当一种流行病夺去了数千人的生命时，罗马皇帝尼禄(Nero)的首席医师就曾广泛的传播了一种古老的神奇疗法。这是尼禄试图在那场灾难性事件中，维持自己统治合法性的尝试。因为，流行病对统治者来说总是危险的。

如今，现实已经粉碎了政客们竭力制造的“氯喹神话”——特朗普和博索纳罗，这对惺惺相惜的政治盟友主政下的美国和巴西，最终分别成为世界上COVID-19确诊和死亡病例最多的两个国家。

6月，在巴西里约热内卢的科帕卡瓦纳海滩上，因为抗议政府处理新型冠状病毒肺炎疫情的一系列应对举措，活动人士挖掘的象征性坟墓/ 纽约时报

资料来源：

1.Hydroxychloroquine: how an unproven drug became Trump’s coronavirus 'miracle cure'；The Guardian

2.This Time, Hardly Anyone Followed Trump’s Lead on Virus Drugs；The New York Times

3.Chloroquine and Hydroxychloroquine: Old Drugs in a New COVID-19 World；NEJM Journal Watch

4.治疗新冠肺炎，抗疟老药派上新用场；新华每日电讯

来源：医学界

作者：朱雪琦

校对：臧恒佳

原标题：《“羟氯喹神话”从哪里开始？又如何破灭？》

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