3.3. NCL

NCL又称为Batten病，是一组由脂褐素沉积所致的进行性加重的神经退行性疾病，以智力和运动功能障碍、癫痫、痴呆、视力减退为主要表现 ^{［ 31 ］} 。至今已有14个基因（ CLN1 ~ CLN14 ）被报道与该病相关（ www.ucl.ac.uk/ncl ）。研究表明，不需要通过血脑屏障的ERT，如鞘内注射，可以显著缓解神经系统症状，减缓病程 ^{［ 32 ］} 。目前只有 CLN2 缺陷患者的脑室内ERT——Brineura被美国食品药物管理局批准，但仍需终生注射。其余NCL主要予抗癫痫药物对症治疗 ^{［ 33 ］} 。Cabrera-Salazar等 ^{［ 34 ］} 和Sondhi等 ^{［ 35 ］} 研究表明颅内注射AAVrh10.h TPP1 和AA2/1.h TPP1 的 CLN2 ^-/- 大鼠有更好的运动功能、更长的寿命、反应性胶质细胞的增生及轴突变性情况的减少。Sondhi等 ^{［ 36 ］} 在 CLN3 ^-/- 的新生小鼠中进行颅内注射AAVrh.10.CAG.h CLN3 后发现，沉积的物质和星形胶质细胞活化减少，但在18个月时未治疗的小鼠未出现明显的运动缺陷，故未评估其行为和运动功能。另一个研究也表明，静脉注射AAV2/9.hH CLN3 可以纠正 CLN3 ^-/- 小鼠的运动缺陷 ^{［ 37 ］} 。Kleine Holthaus等 ^{［ 38 ］} 发现在 CLN6 ^-/- 新生小鼠的双侧脑室内注射AAV9.h CLN6 后，小鼠寿命延长90%以上且在给药后23个月内保持运动功能。Mitchell等 ^{［ 39 ］} 对 CLN5 ^-/- 的羊进行颅内注射AAV2/9后，其生存时间也显著延长。NCL动物实验中rAAV的构建主要以较为成熟的AAV2/9血清型为主，这些实验都为NCL临床试验的开展奠定了基础。2004年，第一个AAV介导的基因治疗试验在 CLN2 缺陷患儿中进行（ {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT00151216","term_id":"NCT00151216"}} NCT00151216 ），该试验纳入了11名儿童，分为中度（6名）和重度（5名）2组，通过手术直接颅内注射AAV2CUh CLN2 ，随访4年后Worgall等 ^{［ 40 ］} 发现该治疗减慢了疾病进程，但有一名受试者在第14天出现癫痫持续状态并在术后49 d死亡，未发现中枢神经系统炎症的证据；40%患者对AAV2衣壳蛋白出现轻微、短暂的体液免疫反应。故为进一步评估AAV介导 CLN2 基因治疗的安全性和有效性，又开展了临床试验 {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT01414985","term_id":"NCT01414985"}} NCT01414985 、 {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT01161576","term_id":"NCT01161576"}} NCT01161576 ，并针对之前出现的体液反应，将rAAV载体血清型调整为AAVrh.10，目前结果未见相关报道。 CLN6 、 CLN3 和 CLN7 的临床试验 {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT02725580","term_id":"NCT02725580"}} NCT02725580 、 {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT03770572","term_id":"NCT03770572"}} NCT03770572 、 {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT04737460","term_id":"NCT04737460"}} NCT04737460 目前也在开展中。与此同时，越来越多NCL AAV介导的基因疗法的专利被发明。2021年以来，已通过ScAAV9.CB. CLN6 、ScAAV9.P546.CLN3、AAV2-CAG-人 TPP1 等rAAV专利 ^{［ 41 - 43 ］} ，这些专利进一步推动了AAV介导的基因疗法在NCL的临床应用。