2. 讨 论

EA2是EA最常见的类型，多数在儿童期发病，一般发病年龄不超过20岁，但也有50岁后发病的报道 ^{[ 1 , 11 ]} 。典型的临床表现是反复发作性眩晕、共济失调、构音障碍，可伴有恶心、呕吐、头痛，发作期少见的伴随症状有复视、耳鸣、偏瘫、发热、腹痛、眼睑下垂，发作期体格检查可发现典型的自发性眼球震颤。发作持续数小时至数日，较EA1(数秒至数分钟)持续时间长，发作频率从每周数次至数年1次不等。诱发因素包括体力活动、精神压力、咖啡碱、乙醇以及药物(如苯妥英钠)。发作间期可无任何症状，也可出现进行性小脑性共济失调，表现为进行性加重的步态障碍、肢体不协调、构音障碍，体格检查可见凝视诱发的眼球震颤、自发性下跳性眼球震颤等各类型的眼球震颤。MRI可显示小脑萎缩，以前蚓部最为显著。在本家系中，有3个患者具有临床症状，表现为青少年-青年起病的发作性眩晕、共济失调和构音障碍，发作数小时至数天，常因运动或劳累诱发，间歇期表现为逐渐加重的言语含糊，头颅MRI提示以前蚓部为主的小脑萎缩，符合EA2型的临床特征。

EA2的致病基因为 CACNA1A ，定位于19p13，含47个外显子，编码蛋白质为Cav2.1，即P/Q型电压门控钙通道α1亚单位。Cav2.1广泛表达于中枢神经系统，尤其是小脑的浦肯野细胞和颗粒细胞，通过介导钙离子内流调节神经递质的释放 ^{[ 12 ]} 。1996年Ophoff等 ^{[ 2 ]} 首次确定 CACNA1A 为EA2的致病基因，目前已有超过80个与EA2相关的 CACNA1A 突变报道。其中大多数突变破坏开放阅读框，随后由于终止密码子提早出现或剪接位点异常导致蛋白质提前截断，也有部分为错义突变，大片段重复/缺失突变罕见 ^{[ 13 ]} 。

除EA2外， CACNA1A 为家族性偏瘫型偏头痛1型(hemiplegic migraine type 1，FHM1)(OMIM 141500) ^{[ 2 ]} 、脊髓小脑共济失调6型(spinocerebellar ataxia type 6，SCA6)(OMIM 183086) ^{[ 14 ]} 的致病基因，这3种疾病均为等位基因疾病。 CACNA1A 的错义突变通常导致FHM1，截短突变多见于EA2，外显子区CAG重复扩增突变与SCA6相关，但突变类型与3种疾病并不能严格对应。此外，这3种疾病的临床表型有广泛的重叠：约半数EA2患者合并偏头痛 ^{[ 15 ]} ，SCA6的患者可出现发作性共济失调表现 ^{[ 16 ]} ，在FHM1和EA2患者发作间歇期可出现进行性共济失调 ^{[ 17 ]} 。除上述3种主要疾病表型外，最近研究发现 CACNA1A 突变还可表现为癫痫性脑病 ^{[ 18 ]} 、神经心理发育障碍(智力障碍、注意缺陷与多动障碍、自闭症等) ^{[ 19 ]} ，这使得 CACNA1A 基因型与临床表型的关系更为复杂。

在本家系中，遗传学分析发现先证者的姨妈 (II꞉5)携带有突变，但无发作性神经系统疾病的病史，神经系统体格检查无任何阳性体征，提示该突变可能存在不完全外显。虽然EA2具有明显的临床异质性，携带相同突变的患者甚至同一家系内的患者可表现为不同的表型及严重程度 ^{[ 15 ]} ，但是外显不全的病例很少。最近报道在一个携带 CACNA1A 基因c.835C>T(p.R279C)突变的法国家系中，3名突变携带者(年龄分别为70岁、54岁及40岁)完全正常 ^{[ 20 ]} 。由于EA2也有晚至61岁起病的病例报道 ^{[ 11 ]} ，因此不排除携带者II꞉5在48岁以后发病的可能性。导致EA2临床异质性及外显不全的机制尚不完全清楚，有研究 ^{[ 21 ]} 显示在EA2家系中，携带相同 CACNA1A 突变的男性患者比女性患者的表型更为严重，提示可能存在其他修饰基因影响疾病的表型；此外，表观遗传学机制或环境因素也可能对疾病的表型有一定的影响。

本家系先证者在儿童期存在神经心理发育障碍，成年后仍有明显的人际交流障碍，工作能力较差，认知功能评估提示有视空间/执行功能损害，但未达到痴呆的诊断标准。一项研究 ^{[ 22 ]} 对23例 CACNA1A 突变患者(包括11例FHM1、10例EA2及2例SCA6)进行了系统的神经心理和认知功能评估，发现认知损害在FHM1和EA2患者中较为常见，主要表现在图形记忆、视觉建构能力和语言流畅性等方面。在EA2和FHM1患者中，儿童患者神经心理发育迟滞较为常见，而成人患者的认知障碍相对较轻，提示这种神经心理和认知的改变通常始于儿童时期，而在成年期变得不那么显著。同时，几乎所有存在认知和精神障碍的FHM1和EA2患者都合并小脑萎缩或小脑体征 ^{[ 22 ]} 。本家系先证者的神经心理发育障碍和认知损害的特点与上述模式相似，同时头颅MRI显示小脑萎缩。小脑在神经发育过程中起重要作用。在伴小脑损害的疾病中，儿童起病的患者较成人起病的患者具有更明显的神经心理和认知障碍 ^{[ 23 ]} 。P/Q型电压门控钙离子通道主要分布于小脑浦肯野细胞和颗粒细胞，提示携带 CACNA1A 突变患者的神经心理和认知障碍与小脑损害有关。

本例先证者合并有卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)，PFO被认为与某些发作性疾病(如偏头痛)相关 ^{[ 24 ]} 。观察性研究 ^{[ 25 ]} 显示封堵PFO可减轻甚至终止偏头痛的发作，提示PFO可能在某些发作性疾病中起一定的作用，但机制尚不清楚。目前尚无研究报道EA与PFO的关联，也无研究报道 CACNA1A 基因与PFO的关联，而且本家系成员并未出现偏头痛的表型，无法证实PFO与本家系发作性症状是否相关，但是这个有趣的发现提示我们应该思考PFO在发作性疾病中的作用。

多数EA2患者对使用乙酰唑胺治疗反应良好，250~1 000 mg/d的乙酰唑胺可减轻2/3的患者的发作频率 ^{[ 26 ]} ，但能否改善间歇期进行性小脑退化以及眼球震颤尚不清楚。同时，随机双盲安慰剂对照研究 ^{[ 27 ]} 表明，钾离子通道阻滞剂4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)可以通过增加浦肯野细胞中γ-氨基丁酸的释放，减少EA2的发作并改善下跳性眼震。有个案 ^{[ 28 ]} 报道丙戊酸钠可减少EA2的发作。由于乙酰唑胺及4-AP缺药，本患者尝试使用口服丙戊酸钠治疗，但服药后患者的发作频率增加，且间歇期头晕症状不能得到完全缓解，停用丙戊酸钠后上述情况好转。据报道 ^{[ 1 ]} 苯妥英钠可诱发EA2，但具体机制不详，推测与其抑制钠离子通道有关。由于丙戊酸钠也具有抑制钠离子通道的作用，EA2患者使用该类药物时要谨慎。

目前在中国关于EA2的报道较少，对该病的认识不足，诊断率较低。以发作性眩晕以及共济失调为临床表现的疾病种类较多，需要与EA2鉴别的常见疾病包括良性发作性位置性眩晕、前庭性偏头痛、短暂性脑缺血发作、癫痫等。发作性疾病的遗传性特征往往容易被忽视；此外，由于存在明显的临床异质性甚至存在外显不全，导致某些患者的家族史并不明确，这些患者反复求医，进行各种检查，甚至被诊断为“功能性疾病”。临床中遇到年轻起病、表现为反复发作性头晕、言语含糊和共济失调的患者时，要注意询问其神经精神相关发育史以及家族史，及时进行MRI检查以及神经心理和认知评估，并借助基因诊断明确诊断。

本研究报道了1个 CACNA1A 基因杂合移码突变(c.2042_2043del (p.Q681Rfs*100)所致EA2家系，该突变携带者可能合并神经心理发育障碍和认知损害，并可能存在不完全外显。本例丰富了 CACNA1A 突变相关EA2的临床表型特征，有助于认识该病的临床表现及遗传学特点，减少误诊和漏诊。

基金资助

湖南省自然科学基金(2020JJ5927)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (2020JJ5927).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

徐迎晖、王智沁 设计并实施研究、采集和分析数据、起草文章；孙启英、胡雅岑 设计试验、分析数据、修改文章；周琳、许宏伟 对文章的知识性内容作批评性审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。所有作者阅读并同意最终的文本。

参考文献