3. 讨论

人体微生物组这个概念最早由Lederberg等 ^{〔 5 〕} 提出，指生活在人体上的营互生、共生和致病的所有微生物基因的总和，他认为人体中的微生物基因组可以看做是人类基因组的一部分。人体微生物组学的研究，最早始于2007年由美国国立卫生研究院实施的人体微生物基因组计划，该项目检测了人体的5个部位，包括肠道、口腔、鼻腔、女性生殖道及皮肤 ^{〔 6 〕} 。随着该计划的提出，越来越多的研究证实微生物与肿瘤、肥胖、炎性肠病、糖尿病、银屑病、哮喘等均有一定的相关性，微生物在人体的致病机制已不再是简单的感染，而是通过免疫影响人体的多种功能 ^{〔 4 〕} 。

早期不少学者认为CRS患者较对照组的鼻腔微生物组多样性下降 ^{〔 7 - 8 〕} ，但随着检测技术的成熟以及样本量的扩大，近年Ramakrishnan等 ^{〔 9 - 10 〕} 发现两者间差异无统计学意义，这与本实验结果一致。

因单纯手术治疗鼻息肉的复发率较高，本研究实验组患者术后均给予规范的药物治疗，并前瞻性观察以手术为中心的综合治疗对鼻腔微生物组学的影响，术后α多样性呈先下降后上升的动态变化。而Cleland等 ^{〔 10 〕} 发现术后Shannon指数呈持续下降趋势，这与本研究术后的前2个月结果相似。但是本研究发现术后3个月时鼻腔微生物组可以恢复至与健康人相似的状态，考虑术后早期的鼻腔微生物组多样性下降与术后预防性使用抗生素有关，待自身黏膜恢复后局部多样性又得以重建。

β多样性分析显示CRSwNP较健康人蓝细菌门MRA高，经过以手术为中心的综合治疗后下降，提示蓝细菌可能对慢性鼻窦炎的发病具有一定的影响。蓝细菌多存在于湖泊、河流当中，可以产生微囊藻素，大剂量可以致死，而慢性长期暴露于该菌素的影响尚不明确 ^{〔 11 〕} 。有研究显示不同剂量的微囊藻素可以导致不同程度的呼吸上皮退行性变、坏死和嗅上皮的中性粒细胞炎症、退行性变、坏死以及萎缩 ^{〔 12 〕} 。而鼻腔蓝细菌的种植、传播可能与我们日常接触的水源有较大关系。本研究中我们将蓝细菌的MRA值与主、客观评分进一步比较却未发现明显的相关性，因而蓝细菌门的致病作用仍有待进一步挖掘。

鼻息肉患者与健康人鼻腔微生物的α多样性虽无明显差异，但两者间β多样性存在明显不同，提示我们鼻息肉患者与健康人的鼻腔微生物组成上存在差异。但是我们所观察到的术后鼻腔微生物α多样性的动态变化，以及β多样性分析蓝细菌门所呈现出的下降趋势，提示经过这样一个以手术为中心的综合治疗过程，鼻腔微生物结构得以重塑。

本研究发现黏膜炎症较重及伴有哮喘患者的假单胞菌属含量较高。对于假单胞菌属的认识，最为熟悉的是铜绿假单胞菌，多见于囊性纤维化患者的鼻腔和下气道内 ^{〔 13 〕} 以及既往有鼻部手术史患者的鼻腔内 ^{〔 14 〕} ，与TNF-α和IFN-γ的产生具有相关性 ^{〔 15 〕} 。TNF-α可以通过影响上皮层紧密连接蛋白和闭合蛋白1的表达，破坏呼吸道黏膜上皮的完整性 ^{〔 16 - 18 〕} ，从而导致哮喘的发病 ^{〔 19 - 20 〕} 。因此，鼻腔内假单胞菌属丰度的增加可能加重呼吸道黏膜上皮完整性的破坏，从而使鼻窦炎患者的黏膜炎症表现更为严重以及增加合并哮喘的风险。

此外，弯曲菌属、肠球菌属与术后改善幅度呈负相关性。有研究认为鼻喷激素可以降低弯曲菌属的含量 ^{〔 21 〕} 。结合本实验的结果，弯曲菌属含量越低鼻腔预后越好，鼻喷激素对于慢性鼻窦炎的治疗是否通过介导鼻腔微生物的变化而发挥作用值得进一步研究。肠球菌属在肠道内可以促进免疫系统的发育，并抑制过敏反应 ^{〔 22 〕} ，然而在鼻腔内可能就成为致病菌，影响鼻腔鼻窦的术后恢复。

综上，CRSwNP与健康人群的鼻腔微生物α多样性没有统计学差异，β多样性显示蓝细菌门有差异。经过以手术为中心的综合治疗后其α多样性呈先下降后上升的动态变化，同时伴随着蓝细菌门的相对丰度的改变，提示以手术为中心的综合治疗对鼻腔微生物组重构起到重要的作用。鼻腔内假单胞菌属可能会加重鼻窦炎以及增加合并哮喘的风险，弯曲菌属和肠球菌属存在影响CRSwNP患者预后的可能。

Funding Statement

国家自然科学基金(No：81541108)；北京市医院管理局“登峰”人才培养计划(No：DFL20150202)

References