2.2. BRAF V600E 的检测与甲状腺乳头状癌的治疗

随着医疗技术的发展，在临床实践中有越来越多的技术可用于基因检测。检测 BRAF V600E 最常用的方法是细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）甲状腺癌组织 ^{[ 20 ]} ，这是目前被广泛认可的最好的诊断方法，但在实际操作中也面临着挑战，例如有时候细针穿刺的活检标本含有的细胞数量较少，结构不典型，不足以检测出其中的 DNA 信息，容易导致检测失败 ^{[ 21 ]} 。针对 FNAB 的缺点，有学者探索了其他病检方法，发现对于小于 7 mm 的甲状腺结节，建议使用 FNAB，对于大于 7 mm 的甲状腺结节，建议使用粗针穿刺活检（core-needle aspiration biopsy，CNAB）会显著提升甲状腺癌相关信息的诊断率 ^{[ 22 ]} 。另外有新的研究表明，全自动免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）方法也能可靠地检测出 BRAF V600E，其敏感性和特异性分别可达 98.8% 和 100%，可以替代 FNAB ^{[ 23 ]} 。鉴于每种检查方法各有优缺点，在实际操作中，临床医生应根据患者甲状腺癌的具体情况选择最合适的检查方法以提高准确性。

临床上，对于甲状腺乳头状癌的常规治疗方法是手术切除甲状腺癌后行放射性碘 131 治疗（用以清除残余的甲状腺组织或转移的病灶）再加促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗（用以抑制促甲状腺激素的分泌和提供人体所需要甲状腺激素的生理需要量） ^{[ 3 ]} 。在碘 131 治疗过程中，碘钠协同转运体（sodium iodide symporter，NIS）有着重要的作用，NIS 是位于甲状腺细胞基底膜的糖蛋白，利用细胞跨膜钠离子浓度梯度将放射性碘转运至甲状腺滤泡细胞内 ^{[ 24 ]} ，从而实现对甲状腺癌细胞的定向杀灭。但有研究发现，BRAF V600E 会导致 NIS 基因的表达和定位受抑制，使得 NIS 失去活性，导致甲状腺细胞失去对碘的亲和力，从而对放射性碘 131 治疗不敏感 ^{[ 25 - 26 ]} ，形成难治性甲状腺乳头状癌。鉴于这种情况，目前很多研究开始把目标对准靶向药物，例如最早应用于临床的索拉菲尼，它能同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，具有双重的抗肿瘤作用，对于难治性甲状腺乳头状癌有一定疗效 ^{[ 27 ]} 。也有研究发现由于 BRAF 基因突变导致的难治性甲状腺乳头状癌，使用 BRAF V600E 抑制剂后能够再次恢复 NIS 的活性，使得甲状腺乳头状癌对碘 131 治疗恢复敏感性 ^{[ 28 ]} 。可见 BRAF 基因突变与否对甲状腺乳头状癌治疗决策的选择有重要影响，在有条件的情况下，临床医生应对甲状腺乳头状癌患者的基因进行检测，了解其基因突变情况，以便采取最优的治疗手段。

2.3. BRAF V600E 与甲状腺乳头状癌的复发

甲状腺癌的病死率不高 ^{[ 1 ]} ，但患者却常常面临复发的风险。Liu 等 ^{[ 29 ]} 针对 BRAF V600E 与甲状腺乳头状癌的病理特点做了荟萃分析，发现 BRAF V600E 与甲状腺乳头状癌的复发有一定联系，他们认为 BRAF V600E 阳性的患者比 BRAF V600E 阴性的患者更易发生肿瘤复发，概率分别为 15.63% 和 9.38%。另外伴有颈部淋巴结转移和（或）有肿瘤侵袭到甲状腺外的患者，其复发几率也更高，而 BRAF V600E 对上述不利因素的发生有促进作用，并且可以通过预测其发生间接预测甲状腺乳头状癌复发的风险 ^{[ 30 ]} 。此外还有研究发现年龄也是增加复发几率的危险因素，数据表明年龄大于 60 岁的患者，其复发几率明显增大 ^{[ 25 ]} 。将年龄大于 60 岁和 BRAF V600E 阳性这两个危险因素共同分析后发现，两者在增加甲状腺乳头状癌复发上具有明显的协同作用 ^{[ 25 ]} 。尽管已有很多研究证实了 BRAF V600E 会增加甲状腺乳头状癌的复发风险 ^{[ 25 , 29 - 30 ]} ，但也有少数研究发现这一结论不成立，认为 BRAF V600E 与甲状腺乳头状癌复发之间没有联系 ^{[ 31 ]} 。针对这一争议，未来的研究可以深入探索基因突变与肿瘤复发之间的关系，力求得到更科学可靠的结论。而对于临床医生而言，无论 BRAF V600E 与甲状腺乳头状癌复发之间有无联系，对 BRAF V600E 阳性的患者都应提高警惕。